清解防感顆粒預(yù)防甲型H1N1流感臨床研究*

宋延平，王向陽，薛敬東，高 凱，梁海瑛，劉莉君，張軍城

1.陜西省中醫(yī)藥研究院 (西安 710003)；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院(西安 710003)

甲型流感病毒為常見流感病毒，對人類致病性高，曾多次引起世界性大流行[1]。其最容易發(fā)生變異，它的亞型則被稱為“禽流感”，甲型流感病毒中至今發(fā)現(xiàn)能直接感染人的禽流感病毒亞型有：甲型H1N1、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2和H10N8，其中H1、H5、H7亞型為高致病性。甲型H1N1流感在臨床上屬于急性呼吸道傳染病，病原體為新型的甲型H1N1流感病毒，能夠在人群中通過飛沫等途徑進(jìn)行廣泛傳播。清解防感方是在2009年甲型H1N1流感流行期間由陜西省衛(wèi)生廳、省中醫(yī)管理局組織以國醫(yī)大師張學(xué)文為組長的省內(nèi)外著名呼吸科中醫(yī)專家研討制定出的預(yù)防甲流的中藥成方，經(jīng)現(xiàn)代工藝將其制成了“清解防感顆?！盵2]，并由陜西省中醫(yī)藥研究院對該成方進(jìn)行了臨床前研究，證明其有提高機(jī)體免疫功能的作用，并對感染甲型H1N1流感病毒小鼠有明顯的死亡保護(hù)及肺臟保護(hù)作用[3-5]。為了確定清解防感顆粒的臨床預(yù)防效果和安全性，在陜西省中醫(yī)管理局的支持下，本院對當(dāng)?shù)氐募仔虷1N1流感密切接觸者或易感人群進(jìn)行了試驗(yàn)研究，現(xiàn)報道如下。

資料和方法

1 一般資料 選取2009年11月至2010年3月西安市甲型H1N1流感密切接觸者或易感人群共200例。陜西省中醫(yī)醫(yī)院試驗(yàn)中心根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生的隨機(jī)號，分為對照組和觀察組，每組各100例。對照組中男性43例，女性57例，年齡14～62歲，平均年齡(25.63±14.17)歲；觀察組中男性55例，女性45例，年齡12～59歲，平均年齡(27.13±14.49)歲。兩組研究對象基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；亦在年齡、心率、呼吸、收縮壓和舒張壓等入組生命體征方面無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

本研究經(jīng)本院倫理委員會審查并批準(zhǔn)通過，所有患者在接受治療前已知情，均取得了患者知情同意書。

2 受試對象選擇標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部辦公廳2009年10月12日印發(fā)《甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)》的標(biāo)準(zhǔn)，選擇密切接觸者或易感人群作為試驗(yàn)觀察對象。

2.1 納入受試對象標(biāo)準(zhǔn)：①符合甲型H1N1流感密切接觸者標(biāo)準(zhǔn)；②年齡：13～65歲。

2.2 排除受試對象標(biāo)準(zhǔn)：①體溫>37.0℃者；②甲型H1N1流感的確診病例；③甲型H1N1流感的疑似病例；④較易成為重癥病例的高危人群；⑤惡性腫瘤及精神病患者；⑥已接種“甲流”疫苗者。

2.3 受試者的剔除和脫落：①對本藥品過敏者；②觀察中自然脫落、失訪者；③受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化等不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)，自行退出者等，均為脫落病例。

2.4 中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：①療程未結(jié)束而出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)者；②療程未結(jié)束而出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者，即中止該病例臨床試驗(yàn)；但已超過1/2療程者應(yīng)統(tǒng)計療效。③受試者在臨床試驗(yàn)過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出中止臨床試驗(yàn)的要求，可以中止該受試者臨床試驗(yàn)；但已超過1/2療程者應(yīng)統(tǒng)計療效。④研究者要認(rèn)真記錄試驗(yàn)中止的原因，與試驗(yàn)的關(guān)系：自動退出(不能堅(jiān)持治療者)；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的受試者；試驗(yàn)過程中出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)，確診為甲型H1N1流感者；試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的其他并發(fā)疾病者。研究者應(yīng)詳細(xì)記錄中止試驗(yàn)時的治療評價，分析退出緣故，并記錄在冊。

3 治療方法

3.1 觀察組：口服清解防感顆粒[金銀花454 g，玄參303 g，陳皮、甘草各182 g，大棗151枚，水煎濃縮制成1000 g顆粒劑，由陜西省中醫(yī)藥研究院藥廠生產(chǎn)，批號：20090901，批準(zhǔn)文號：陜食藥監(jiān)(2009)67]，每次1包(8 g)，2次/d，連服3 d。

3.2 對照組：服用安慰劑。

合并用藥：除規(guī)定用藥外，試驗(yàn)期間禁止使用其它影響觀察試驗(yàn)藥物療效的中藥和西藥。可服用與抗病毒及增強(qiáng)免疫力無關(guān)的藥物，但必須在病例報告表中記錄藥名、用量、使用次數(shù)和時間等，以便總結(jié)時加以分析和報告。

4 甲型H1N1流感診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床癥狀：急起高熱、全身疼痛、顯著乏力和輕度呼吸道癥狀；外周血檢查：白細(xì)胞總數(shù)一般不高或降低，淋巴細(xì)胞和CRP增高；病原學(xué)檢查：對病人呼吸道分泌物進(jìn)行病毒分離，采用PCR測序鑒定流感病毒類型。

5 癥狀積分 ①發(fā)熱癥狀：體溫≤37.2℃(0分)；7.3℃～37.9℃(1分)；38.0℃～38.9℃(2分)；≥39.0℃(3分)。②鼻塞癥狀：無鼻塞癥狀(0分)；偶爾鼻塞，不影響用鼻呼吸(1分)；鼻塞，呼吸時鼻鳴，微受限(2分)；鼻塞嚴(yán)重，需用口呼吸(3分)。③肌肉酸痛癥狀：無肌肉酸痛癥狀(0分)；輕微肌肉疼痛，時作時止(1分)；持續(xù)肌肉疼痛，但可忍受(2分)；肌肉疼痛嚴(yán)重，難以忍受(3分)。④體倦乏力癥狀：無癥狀(0分)；精神不振，但不影響日常工作(1分)；四肢乏力，勉強(qiáng)堅(jiān)持日常工作(2分)；四肢乏力，并且不能堅(jiān)持日常工作(3分)。

6 觀察指標(biāo) 在試驗(yàn)開始第3、5、8、14、30天分別統(tǒng)計兩組確診為甲型H1N1流感例數(shù)，并做統(tǒng)計學(xué)分析，計算感染率。感染率=感染甲型H1N1流感人數(shù)/觀察的總?cè)藬?shù)×100%。試驗(yàn)開始時：測受試者的血常規(guī)和CRP并進(jìn)行統(tǒng)計分析。感染時：對癥狀進(jìn)行量化打分，進(jìn)行血常規(guī)、CRP檢測并進(jìn)行統(tǒng)計分析。

7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 藥物預(yù)防結(jié)果 見表1。觀察組和對照組藥物干預(yù)后8 d內(nèi)的感染率比較，無統(tǒng)計學(xué)差異；第9天到第14 d，對照組有8例感染流感，觀察組無，觀察組的感染率明顯小于對照組(P<0.01)；第15天到第30天，對照組有11例感染流感，觀察組有6例，兩組間比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；30 d內(nèi)合計，對照組共有23例感染流感，觀察組共有9例，觀察組的感染率明顯小于對照組(P<0.01)。

表1 兩組研究對象感染流感結(jié)果比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.01

2 試驗(yàn)前后血常規(guī)、CRP對比 見表2。在試驗(yàn)的30內(nèi)，對照組染病23例，其中WBC、CRP與觀察組(染病9例)比較無顯著性差異(P>0.05)；對照組L%明顯高于觀察組，具有顯著性差異(P<0.01)。

3 兩組染病前后中醫(yī)癥狀積分對比 見表3。給藥前，觀察組和對照組均選擇無流感癥狀的正常人群各100例，在試驗(yàn)的30 d內(nèi)，其中對照組染病23例，其發(fā)熱癥狀、鼻塞癥狀及肌肉酸痛癥狀積分明顯高于對照組染病的9例，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；兩組體倦乏力癥狀無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表2 治療前后兩組血常規(guī)、CRP指標(biāo)對比

注：與對照組比較，*P<0.01

表3 兩組受試者染病前后中醫(yī)癥狀積分對比(分)

注：與對照組比較，*P< 0.05

4 不良反應(yīng) 本試驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)有過敏或其他不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

討 論

甲型H1N1流感是近年來出現(xiàn)的新發(fā)傳染病之一，引起該病的甲型流感病毒屬于正粘病毒科甲型流感病毒屬，是由8個RNA節(jié)段組成的單股負(fù)鏈RNA病毒，為人流感、禽流感和豬流感三種病毒重組的新型流感病毒[6-7]。因此，人群對甲型流感病毒普遍易感，且人與人之間可通過飛沫等途徑相互傳染[8]。甲型流感的潛伏期較長，初始癥狀與一般病毒性呼吸道感染相似，病情進(jìn)展迅速時，可發(fā)展為重癥肺炎，出現(xiàn)氧合下降，導(dǎo)致呼吸窘迫而死亡[9-10]。目前，西醫(yī)通常使用疫苗和抗病毒藥物對其進(jìn)行防治[11]，但疫苗的研制需要較長的時間，不易滿足全社會的需求，并且可能會因?yàn)椴《净虻淖儺惗?；而抗病毒藥物的過度應(yīng)用，則可能導(dǎo)致病毒產(chǎn)生耐藥性。故相對于西醫(yī)而言，立足于辨證論治的中醫(yī)，在面對未知傳染性疾病時有著一定的優(yōu)勢[12]。中醫(yī)“治未病”思想首見于《素問·四氣調(diào)神大論》：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎”，對于疾病的預(yù)防、治療以及愈后具有重要意義[13-14]。

從該流感的發(fā)病及流行情況來看，屬中醫(yī)疫病的范疇[15-17]。疫病是一類流行性急性傳染病的總稱，其發(fā)病主要與感受疫邪深淺及本身正氣盛虛有關(guān)，即“正氣存內(nèi)，邪不可干”[18-19]。甲型H1N1流感發(fā)生于春末夏初，此時人體陽氣馳張，濕氣漸盛，蘊(yùn)積可化熱[20-21]。若逢疫癘之氣流行，兼挾穢濁，由口鼻而入，感而發(fā)病。外感毒邪，內(nèi)蘊(yùn)積熱，外邪內(nèi)熱合而發(fā)病[22]。由此可見，中醫(yī)防治甲型H1N1流感的思路當(dāng)為扶正固本、清熱解表、化濕祛濁為法[23]。清解防感顆粒由金銀花、玄參、陳皮、甘草、大棗組成，方中重用金銀花，既有辛涼透表，清熱解毒的作用，又有芳香辟穢的功效，為君藥；玄參涼而不寒，又善滋陰，入肺以清肺家燥熱，又入營血解毒消火，兼顧了溫?zé)岵⌒耙滋N(yùn)結(jié)成毒及耗傷陰液的特點(diǎn)，故為臣藥；陳皮理氣燥濕，既寓治痰先治氣之意，又使升降復(fù)常，有助于表邪之宣散，肺氣之開合，為佐藥；使以生甘草甘涼除熱，調(diào)和藥性，并協(xié)大棗內(nèi)調(diào)脾胃，外和營衛(wèi)；諸藥合用，共奏清熱解毒，健脾益氣，養(yǎng)陰扶正之功，可提高人體正氣，抵御外邪入侵，發(fā)揮未病先防的“治未病”作用[24]。

本研究結(jié)果表明，易感人群服用清解防感顆粒后，在30 d內(nèi)觀察組感染流感的發(fā)病率明顯小于對照組，而且第14天觀察組感染流感的發(fā)病率明顯小于對照組，說明清解防感顆粒不僅能降低易感人群的感染率而且延緩?fù)七t感染。WBC、L%、C反應(yīng)蛋白是感染性疾病常規(guī)檢查指標(biāo)，一般情況，細(xì)菌感染表現(xiàn)WBC升高，L%降低，C反應(yīng)蛋白升高；病毒感染表現(xiàn)WBC降低或無明顯變化，L%升高，C反應(yīng)蛋白無明顯增高，易感人群服用清解防感顆粒后，對照組與觀察組比較，WBC、C反應(yīng)蛋白無明顯差異，L%明顯升高，說明清解防感顆粒不僅能降低易感人群的發(fā)病數(shù)而且降低感染程度。發(fā)熱癥狀、鼻塞癥狀及肌肉酸痛、體倦乏力是流感的常見癥狀，雖然觀察組也有9例感染流感，但癥狀明顯輕于對照組。

綜上，易感人群服用清解防感顆粒后，不僅能降低感染率，而且明顯延緩?fù)七t感染時間，降低感染程度，減輕流感癥狀，說明清解防感顆粒能夠有效預(yù)防甲型H1N1流感的感染，且療效顯著，這也從臨床方面驗(yàn)證了其未病先防的“治未病”作用。另外在試驗(yàn)過程中尚未見服用該藥后有過敏和其他不良事件的發(fā)生，說明該藥具有較高的安全性，值得進(jìn)一步推廣使用。至于本制劑防治甲型H1N1流感的分子機(jī)制，還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。