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    GEE與LMM模型在通脈養(yǎng)心丸治療冠心病臨床效果研究中的作用*

    2019-07-09 07:11:44梁馨予王泓午毛美嬌杜廷海楊寶平張世姝毛靜遠王賢良宋光明劉嘉琳高樹明徐一蘭蔡雪朦邊育紅李曉楓于春泉
    天津中醫(yī)藥 2019年6期
    關(guān)鍵詞:通脈養(yǎng)心廣義

    梁馨予 ,王泓午 ,鄧 兵,毛美嬌 ,杜廷海 ,李 彬,楊寶平 ,于 研 ,張 虹,張世姝 ,毛靜遠 ,王賢良 ,徐 強 ,張 蕾 ,宋光明 ,田 莉 ,李 朋 ,劉嘉琳 ,王 麗 0,高 杉 ,李 琳 ,高樹明 ,徐一蘭,潘 曄 ,蔡雪朦 ,王 朔,邊育紅 ,李曉楓 ,,于春泉

    (1.大連醫(yī)科大學,大連 116044;2.天津中醫(yī)藥大學,天津 301617;3.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院,上海 200032;4.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,鄭州 136300;5.甘肅省中醫(yī)院,蘭州 730699;6.天津市南開醫(yī)院,天津 300100;7.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,天津 300193;8.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院,天津 300150;9.天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,天津 301700;10.天津市第二人民醫(yī)院,天津 300192)

    冠心病是危害人類健康的重大疾病之一。隨著現(xiàn)代生活水平的提高和生活方式的變化,人類疾病譜較過去發(fā)生了很大的變化,冠心病的發(fā)病率和病死率逐年上升。據(jù)統(tǒng)計中國目前有心血管疾病患者2.9億,其中冠心病患者占1 100萬[1]。冠心病患者多集中在中老年人群,且男性發(fā)病多于女性,腦力勞動者占多數(shù)[2]。隨著我國經(jīng)濟的迅速發(fā)展,居民的生活方式逐漸西化,且不健康的生活方式愈加流行,加之社會老齡化、城市化的進程加快,冠心病發(fā)展速度增快,發(fā)病年齡提前,給人民健康造成了嚴重威脅,給社會帶來沉重的負擔[3]。

    冠心病表現(xiàn)為多種原因誘發(fā)心臟冠狀動脈狹窄甚至完全閉塞,導致心肌缺血、缺氧[4]。中醫(yī)將冠心病歸屬于“胸痹心痛”等范疇,并將心脈痹阻看作主要的病機[5]。雖然臨床現(xiàn)在主要以西醫(yī)西藥治療作為冠心病的主要治療手段,但是長期服藥也伴隨很多不良反應的出現(xiàn),所以作用溫和且具有療效的的中成藥為臨床醫(yī)生在治療冠心病上提供了新的選擇,越來越多的中成藥被應用在了冠心病的臨床治療上。通脈養(yǎng)心丸基于張仲景《傷寒論》原方“炙甘草湯”,由天津名老中醫(yī)董曉初先生改造為院內(nèi)制劑,后經(jīng)過天津中醫(yī)藥大學心血管專家阮士怡教授進一步完善,成為現(xiàn)在的中成藥。其主要成分為炙甘草、黨參、生地、桂枝、阿膠、麥門冬、大棗、醋龜甲、五味子、制何首烏、雞血藤[6]。通脈養(yǎng)心丸常用于胸痹心痛、心悸怔忡等證治療。但是雖然有文獻提示通脈養(yǎng)心丸治療冠心病臨床療效顯著,未出現(xiàn)嚴重不良反應,然而潛在的臨床異質(zhì)性及發(fā)表偏倚等因素導致結(jié)果的真實性和可靠性降低[7-8]。通脈養(yǎng)心丸治療冠心病的臨床療效和安全性仍需要設計科學、嚴格執(zhí)行、統(tǒng)計正確、隨訪時間足夠長的臨床研究。

    本研究運用線性混合模型(LMM)和廣義估計方程(GEE)探討了通脈養(yǎng)心丸在治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛氣陰兩虛證臨床效果研究中的作用,對比研究不同模型假設下效應估計值及其變異程度的差異,探討以上方法在臨床領域重復測量數(shù)據(jù)中的適用性,并說明通脈養(yǎng)心丸在治療冠心病療效上的優(yōu)勢,為冠心病療效的判斷切實提供量化的工具。

    1 材料與方法

    1.1 研究對象的選擇 本研究為多中心、精細化臨床研究,共納入2016年4月—2017年4月上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、甘肅省中醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院、天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、天津市南開醫(yī)院7家臨床中心受試者83例,其中4例因未完成訪視而脫失,最終入組病例79例。

    1.2 納入、排除及診斷標準 本課題組根據(jù)美國心臟病學會和心臟協(xié)會(ACC/AHA)修訂版制定的有關(guān)冠心病心絞痛診斷指南,及2007年中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南[9],制定了冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者西醫(yī)診斷標準。冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者西醫(yī)診斷標準、納入標準、排除標準及中醫(yī)辨證參考標準、觀察中止標準,詳見本課題組先期已發(fā)表的臨床研究方案[10]。

    1.3 治療方案 冠心病患者研究期間可維持入組前原方案治療,入組導入期為2周,使患者病情穩(wěn)定,符合入組標準。入組患者給予西醫(yī)常規(guī)治療,參照“2007年中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南[9]”,包括吸氧、休息、β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑、能量代謝藥物、硝酸酯類藥物等。氣陰兩虛患者在給予西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上,加用通脈養(yǎng)心丸(生產(chǎn)廠家:天津中新藥業(yè)集團股份有限公司,規(guī)格:每 10 丸重 1 g,批號:B107915),每次 40 丸,每日2次,療程8周。隨后進行4周的隨訪。健康人組不予藥物干預。

    1.4 癥狀自評量表(SCL-90量表) SCL-90量表包含90項條目,包括10個維度(軀體化、強迫、人際關(guān)系敏感、抑郁、焦慮、敵對、恐怖、偏執(zhí)、精神病性、其他)。每個項目按1~5級評分。1分:無癥狀;2分:輕度;3分:中度;4分:偏重;5分:嚴重。

    1.5 健康調(diào)查簡表(SF-36量表) SF-36量表包括8個方面的內(nèi)容,有生理功能、社會功能、生理職能、情感職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、精神健康,SF-36量表中對各項評分采用標準公式進行處理,計算出轉(zhuǎn)換分數(shù),各個維度都可以換算成0~100分的轉(zhuǎn)換分數(shù),最后8個維度轉(zhuǎn)換分數(shù)的平均值為總評分和標準評分,分值的高低代表生活質(zhì)量的好壞。分值越高,表明該方面的功能狀況越好,生活質(zhì)量越高;分值越低則代表生活質(zhì)量越差。

    標準轉(zhuǎn)化公式:

    標準積分(分)=(實際初得分-理論最低初得分)/(理論最高初得分—理論最低初得分)×100。

    1.6 統(tǒng)計分析方法

    1.6.1 線性混合模型 線性混合效應模型的一般形式如下:

    Y=Xβ+Zb+ε

    其中Y是因變量的測量值向量,X是已知的自變量設計矩陣,β為固定效應未知參數(shù)向量,Z是隨機效應變量的設計矩陣,b為隨機效應參數(shù)向量,服從均值向量為0、方差協(xié)方差矩陣為G的正態(tài)分布,表示為 ε~N(0,G),ε是隨機誤差向量,其元素不必為獨立同分布,表示為ε~N(0,R)。一般假設假定Cov(G,R)=0,即 G 與 R 不相關(guān)。

    線性混合模型用R軟件進行數(shù)據(jù)分析,采用最大似然估計方法原理計算協(xié)方差結(jié)構(gòu),SCL-90量表的總分為因變量,SF-36量表的總分、隨訪時間、性別、年齡、收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)(BMI)、病程等為自變量,性別、年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、病程等自變量只有固定效應,SF-36量表的總分、隨訪時間考慮了隨機效應,截距的隨機效應也納入了考慮。

    1.6.2 廣義估計方程 設有n例受試者和p個觀察時間點,第 i(i=1,2,…,n)例受試者在第 j(j=1,2,…,p)時間點的觀測值為 yij,與 yij相對應的有解釋變量向量為xij。

    模型求解過程:

    1)假設重復測量值獨立,按照廣義線性模型計算出β,作為β的初始值,相當于普通最小二乘法估計。2)基于標準化殘差gij和假設的相關(guān)結(jié)構(gòu)R,計算作業(yè)相關(guān)矩陣和作業(yè)協(xié)方差陣。3)根據(jù)當前的作業(yè)協(xié)方差陣,修正β的估計。4)重復2)、3)過程直至收斂。

    廣義估計方程使用SPSS 20.0進行數(shù)據(jù)分析,以SCL-90量表總分為因變量,SF-36總分、時間、組別、性別、年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、腰臀比、病程為自變量,建立廣義估計方程。工作相關(guān)矩陣采用等相關(guān),聯(lián)接函數(shù)采用linear函數(shù)。

    1.6.3 統(tǒng)計分析 采用Epidata 3.1建立數(shù)據(jù)庫,采用雙錄入法,進行一致性比較后修改錯誤錄入的數(shù)據(jù),直到2個數(shù)據(jù)庫達到一致。采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,計量資料統(tǒng)計描述使用均數(shù)±標準差(x±s)方式,3組間比較使用單因素方差分析并進行3組間兩兩比較;計數(shù)資料以率(%)表示,用卡方檢驗、秩和檢驗。分別采用線性混合模型和廣義估計方程進行數(shù)據(jù)分析。

    1.7 倫理學審查與臨床注冊 本課題已通過天津中醫(yī)藥大學倫理委員會的倫理審查,倫理審件查批號TJUTCM-EC20150001。國內(nèi)臨床試驗注冊單位為天津中醫(yī)藥大學,注冊號ChiCTR-OOC-15006765,國外臨床試驗注冊號為NCT02526381。

    2 結(jié)果

    2.1 受試者基本信息描述

    2.1.1 基本情況 2016年4月—2017年4月共納入7家臨床中心受試者83例,其中4例因未完成訪視而脫失,最終入組病例79例。變量中的組別、性別、年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、腰臀比、病程等基本信息均是在隨訪開始時進行測量,而變量SF-36量表的總分和因變量SCL-90量表的總分則是在隨訪開始時、隨訪的第4、8、12周進行重復測量得出。冠心病氣陰兩虛組患者39例,其中男31例,女 8例,平均年齡(55.80±6.93)歲,中位病程 34個月。健康人對照組40例,男21例,女19例,平均年齡(43.97±8.17)歲。列入相關(guān)的自變量說明見表1。

    表1 列入相關(guān)的自變量說明Tab.1 Inclusion of relevant independent variables descriptions

    2.1.2 受試者一般特征描述 在受試者一般特征描述中,經(jīng)單因素方差分析、卡方檢驗及秩和檢驗發(fā)現(xiàn)在氣陰兩虛組與健康人組中年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、腹圍、性別等指標均具有顯著性差異(P<0.05或P<0.01),見表2。

    2.2 線性混合模型 根據(jù)表3可以看出,隨訪開始時,SCL-90總分的均值為5.282 116,SCL-90量表總分隨隨訪時間有明顯的線性下降趨勢,隨著評價時間的延長,SCL-90量表的總分下降。同時,隨著SF-36量表總分的增加,SCL-90量表總分也有明顯的線性下降趨勢。與此同時,性別影響SCL-90量表總分(P=0.004 8),男性的SCL-90量表評分要低于女性,而年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、病程都不影響SCL-90量表的評分(P>0.05)。

    2.3 廣義估計方程 根據(jù)表4可以看出,SF-36量表的總分與SCL-90量表總分呈負相關(guān)(P=0.000),系數(shù)為-0.010,這表明隨著時間的延長,SF-36量表的總分增加而SCL-90量表總分下降,進而顯現(xiàn)出通脈養(yǎng)心丸的療效。而且性別與SCL-90量表總分呈正相關(guān)(P=0.043),系數(shù)為0.148,舒張壓與SCL-90量表總分呈負相關(guān)(P=0.022),系數(shù)為-0.012。臨床療效、SCL-90量表的總分與年齡、收縮壓、BMI指數(shù)、病程無關(guān)(P>0.05)。

    表2 受試者一般特征描述(x±s)Tab.2 Participants’general description(x±s)

    表3 氣陰兩虛組線性混合模型(符合分析集)Tab.3 QI and yin deficiency syndrome linear m ixed model(consistent with analysis set)

    表4 氣陰兩虛組中SCL-90量表總分變化的的廣義估計方程參數(shù)估計結(jié)果(符合分析集)Tab.4 Results of parameter estimation of generalized estimating equations for changes in SCL-90 total scores in qi and yin deficiency group SCL-90(consistent analysis set)

    3 討論

    流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn),在發(fā)達國家冠心病的發(fā)生率及病死率均高于其他慢性疾病,隨著社會的發(fā)展及人民生活水平的提高,冠心病在發(fā)展中國家的發(fā)病率及病死率也呈逐年增高的趨勢。冠心病多發(fā)生于40歲以上,其患病率及病死率均隨著年齡的增加而上升。目前中國心血管疾病的發(fā)病人數(shù)也持續(xù)增加并呈現(xiàn)年輕化的趨勢[11]。冠心病可分為心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、心律失常和猝死。通脈養(yǎng)心丸能養(yǎng)心補血,通脈止痛,用于心悸怔仲等治療[12],臨床廣泛應用于治療氣陰兩虛證所致的胸痹心痛患者,既往研究表明,通脈養(yǎng)心方能有效緩解氣陰兩虛型冠心病患者心絞痛發(fā)作癥狀[13]。本研究主要通過SCL-90量表和SF-36量表總分的變化來說明通脈養(yǎng)心丸在治療冠心病患者中所起的作用,應用線性混合模型和廣義估計方程對比研究不同模型假設下效應估計值及其變異程度的差異,探討以上方法在臨床領域重復測量數(shù)據(jù)中的適用性。

    重復測量設計具有檢驗效能高、節(jié)省樣本含量、資料容易收集等優(yōu)點,所以越來越多地被應用在醫(yī)學科學研究中[14]。但在重復測量數(shù)據(jù)中,重復測量因素的各個水平之間往往存在一定的自相關(guān)性,隨機誤差至少由個體隨機效應和個體內(nèi)多次重復測量效應兩部分組成,因而不能滿足常規(guī)設計方法所要求的獨立性假定,使得其分析方法有別于一般統(tǒng)計分析方法[15]。線性混合模型充分考慮到數(shù)據(jù)的聚集性和相關(guān)性問題,運用相應的迭代方法,可以更準確地同時估計固定效應和隨機效應,使結(jié)果更易于外推[16]。混合線性模型可以克服數(shù)據(jù)含有缺失值的不足,比較好地處理了醫(yī)學數(shù)據(jù)中經(jīng)常出現(xiàn)的共線性難題[17],充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)的信息,使得到的結(jié)果更為可靠[18],因此混合線性模型對于本研究這種隨訪資料的分析有其特有的優(yōu)勢。廣義估計方程是專用于處理縱向數(shù)據(jù)的統(tǒng)計模型,可以對符合正態(tài)分布、二項分布等多種分布的因變量擬合相應的統(tǒng)計模型,解決了縱向數(shù)據(jù)中因變量相關(guān)的問題,可以得到穩(wěn)健的參數(shù)估計值[19]。

    本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在線性混合模型冠心病患者中SCL-90量表的總分分別和SF-36量表的總分、時間和性別相關(guān),SCL-90量表反映患者的心理健康水平,SF-36反映患者生存質(zhì)量,研究發(fā)現(xiàn)通脈養(yǎng)心丸干預后,隨著評價時間的延長,患者的心理健康水平得到提高,患者生存質(zhì)量也有很大改進,顯示出通脈養(yǎng)心丸的療效,并呈現(xiàn)性別的差異,顯示為男性心理健康提高水平要低于女性。在廣義估計方程中冠心病患者SCL-90量表的總分分別和SF-36量表的總分、性別和舒張壓相關(guān),即在線性混合模型所得結(jié)果的基礎上,廣義估計方程模型還提示舒張壓偏低的患者,在施加通脈養(yǎng)心丸干預后,心理健康水平提高更多,從而也顯示出了通脈養(yǎng)心丸的療效。

    有文獻表明,目前國內(nèi)對多個相關(guān)定性因變量的分析方法為多水平模型和廣義估計方程,在弱相關(guān)和小樣本時,廣義估計方程比多水平模型穩(wěn)定[20-24],本研究數(shù)據(jù)為重復測量數(shù)據(jù),符合線性混合模型和廣義估計方程的應用要求,雖然隨訪資料采用線性混合模型分析更有優(yōu)勢,但是對于小樣本數(shù)據(jù),應用廣義估計方程能得到更為穩(wěn)定的結(jié)果。所以兩種模型下的結(jié)果出現(xiàn)不一致的情況可能是由于數(shù)據(jù)樣本量小導致結(jié)果的不穩(wěn)定所致。一般認為在廣義估計方程中只要連接函數(shù)選擇正確,即使作業(yè)相關(guān)矩陣的選擇不正確,也可以得到穩(wěn)定的參數(shù)估計值[25]。而且Gange等人建議使用GEE的“非結(jié)構(gòu)化”工作協(xié)方差矩陣來提供接近有效的估計,而無需預先指定工作協(xié)方差的形式。如果難以確定相關(guān)結(jié)構(gòu),可采用無結(jié)構(gòu)的作業(yè)工作相關(guān)矩陣[26],而本研究也采用了無結(jié)構(gòu)的作業(yè)工作相關(guān)矩陣以獲得穩(wěn)定的參數(shù)估計值。所以綜合來看,本研究采用廣義估計方程分析資料能取得較為滿意的結(jié)果。

    本研究也存在以下幾點不足:收集的樣本量較少,在以后的研究中,要繼續(xù)收集樣本,以繼續(xù)探討其他自變量對結(jié)局SCL-90量表總分的影響。由于研究類型限制,本研究并未采用隨機方法取樣,對病例組和對照組進行給藥治療時,也未采用盲法,這些不足可能都是導致結(jié)局不穩(wěn)定的原因。

    4 結(jié)論

    本次研究結(jié)果顯示,在給予通脈養(yǎng)心丸治療冠心病氣陰兩虛證后,患者生存質(zhì)量均逐步得到了改善,且呈現(xiàn)出比較顯著的療效。氣陰兩虛組在線性混合模型中SCL-90量表的總分分別和SF-36量表的總分、時間和性別相關(guān),在廣義估計方程中SCL-90量表的總分分別和SF-36量表的總分、性別和舒張壓相關(guān)。兩種模型下的結(jié)果不完全一致可能是因為樣本量較少造成的,需要擴大樣本量進一步研究。在這種情況下,采用廣義估計方程分析資料能取得較為滿意的結(jié)果。

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