針刺治療不寧腿綜合征療效累積Meta分析*

周 銳，李克嵩，莊禮興

（1．廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

不寧腿綜合征（RLS）是指在靜息或夜間睡眠時出現(xiàn)雙下肢感覺異常（麻木、酸脹、瘙癢、蟻行感等），伴有強(qiáng)烈活動雙下肢的沖動等一系列癥狀，在活動后癥狀可緩解，但停止后又再次出現(xiàn)。不寧腿綜合征易引起睡眠障礙，導(dǎo)致抑郁、焦慮情緒，同時是多種心腦血管疾病的危險因素，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。

目前，不寧腿綜合征的治療體系尚未成熟，常予對癥治療，但療效一般，且復(fù)發(fā)率高。針灸在治療該病過程中展現(xiàn)出了巨大的潛力：可有效改善患者的異?；顒蛹八郀顩r，且不良反應(yīng)小，有望成為一種長期使用的綜合治療方法[3-4]。近年來，針灸治療不寧腿綜合征的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)逐漸增多，然而文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊等多種因素導(dǎo)致單篇文獻(xiàn)不具備充分的代表性，因此，本研究基于累積Meta分析模型對針刺治療不寧腿綜合征的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床提供可靠的循證依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本研究通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library，PubMed，Scopus，EMbase，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)（CBM），中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），萬方資源數(shù)據(jù)庫，維普中文期刊數(shù)據(jù)庫。檢索時限為2000年1月至2018年2月。

1.2 檢索策略 中文檢索式：（“針灸”或“針刺”）并且（“不寧腿綜合征”或“不安腿綜合征”），英文檢索詞 ：（“Acupuncture and moxibustion”or“Needle”）and（“Restless legs syndrome”or“RLS”）。采用主題詞和關(guān)鍵詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，盡量收集全部有關(guān)文獻(xiàn)，同時追蹤檢索參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充可能遺漏的文獻(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）文獻(xiàn)語種：中文或英文。2）文獻(xiàn)類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），且文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)的基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，組間均衡性好。3）研究對象：診斷為不寧腿綜合征的患者，患者的性別、年齡、病例來源不限。4）干預(yù)措施：治療組采用針刺為干預(yù)措施，對照組采用西藥治療。5）結(jié)局指標(biāo)：有效率；同時報道了評價有效率的相應(yīng)數(shù)據(jù)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，如綜述、個案報道、會議通知、經(jīng)驗(yàn)報道、動物實(shí)驗(yàn)研究等。2）治療組的干預(yù)措施將針刺作為輔助療法。3）文獻(xiàn)質(zhì)量低，出現(xiàn)數(shù)據(jù)錯漏等問題。

1.5 文獻(xiàn)篩選 由兩名研究者獨(dú)立地閱讀所有檢索文獻(xiàn)，按照既定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。如有分歧，則通過討論或由第三方參與評定。提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，主要內(nèi)容包括：第一作者、題目、發(fā)表年份、隨機(jī)化方法、基線比較、樣本含量、干預(yù)措施、療效指標(biāo)、盲法、失訪/退出情況等。

1.6 質(zhì)量評價 采用Cochrane Handbook 5.1.0（http：//hand-book.cochrane.org）中的標(biāo)準(zhǔn)，對納入文獻(xiàn)的研究方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評價及風(fēng)險評估，主要內(nèi)容包括：1）隨機(jī)方案的正確性。2）分配方案的隱藏性。3）盲法的設(shè)置情況。4）基線情況比較。5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。6）選擇性報告結(jié)果。7）失訪和退出描述情況。8）其他偏倚來源。將評價結(jié)果錄入RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件，并通過軟件生成偏倚風(fēng)險比例圖。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 1）運(yùn)用國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.3進(jìn)行偏倚評估。2）運(yùn)用Stata 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，首先運(yùn)用Q檢驗(yàn)與I2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.10，且I2<50%時，提示各研究效應(yīng)量間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選取固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.10，且I2>50%時，提示各研究效應(yīng)量間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選取隨機(jī)效應(yīng)模型，應(yīng)若異質(zhì)性較大，可行亞組分析。采用優(yōu)勢比（OR）作為效應(yīng)尺度，用95%可信區(qū)間（CI）表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。3）分別按時間、樣本量對納入文獻(xiàn)進(jìn)行累積Meta分析，當(dāng)存在“易變現(xiàn)象”，且無法用視覺檢驗(yàn)策略或“最初VS后續(xù)”策略判斷趨勢時，則運(yùn)用回歸策略判斷合并效應(yīng)是否存在一定趨勢。4）運(yùn)用Egger線性回歸檢測潛在的發(fā)表偏倚，若P>0.05，則提示存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險較?。蝗鬚<0.05，提示可能存在發(fā)表偏倚；使用敏感性分析檢驗(yàn)研究結(jié)果的穩(wěn)定性。5）運(yùn)用Grade 3.63對分析結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量評價分級。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)324篇，其中中文文獻(xiàn)299篇，英文文獻(xiàn)25篇。使用Endnote X8軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)96篇，排除綜述、個案報道、經(jīng)驗(yàn)報道及與主題無關(guān)的文獻(xiàn)，再詳細(xì)閱讀全文進(jìn)一步篩選，最終納入7篇文獻(xiàn)[5-11]。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本資料 納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 隨機(jī)化方案方面，于杰[5]、張勇[6]、江進(jìn)忠[7]使用隨機(jī)數(shù)字表法，屬于標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)方法，故評為低風(fēng)險；李念[10]涉及隨機(jī)字樣但未具體描述隨機(jī)方法，故評為未知風(fēng)險；其余試驗(yàn)[8-9，11]采用就診順序隨機(jī)，非嚴(yán)格隨機(jī)方法，故為高風(fēng)險。納入文獻(xiàn)的研究資料均完整，不存在選擇性報告試驗(yàn)結(jié)果，故失訪偏倚、報告偏倚均評為低風(fēng)險，但納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏方案、盲法，故分配隱藏、實(shí)施偏倚、測量偏倚均評為高風(fēng)險；納入文獻(xiàn)其他偏倚未知，故評為未知風(fēng)險。具體見圖2。

2.4 針刺治療不寧腿綜合征的有效率累積Meta分析

2.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 首先，執(zhí)行傳統(tǒng)Meta分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=3.78，P=0.71，I2=0%<50%，提示異質(zhì)性小，選取固定效應(yīng)模型，并繪制Galbraith圖。由圖3 可見，所有文獻(xiàn)均圍繞過原點(diǎn)直線，并且落于可信區(qū)間內(nèi)，提示無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小。由圖4可得到總有效率的合并效應(yīng)值為 3.70，95%CI[2.14，6.40]，P<0.000 01，提示治療組有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab.1 Basic information of the included literature

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險比例圖Fig.2 Risk ratio diagram of included literature bias

圖3 針刺治療不寧腿綜合征有效率的Galbraith圖Fig.3 Galbraith diagram of effective rate on acupuncture in treating restless leg syndrome

2.4.2 按發(fā)表年份進(jìn)行累積Meta分析 根據(jù)文獻(xiàn)的發(fā)表時間排序，通過累計(jì)Meta分析可見納入文獻(xiàn)初次證明針刺治療RLS療效優(yōu)于西藥組的時間是2007年；隨著時間推移，效應(yīng)值OR逐漸穩(wěn)定，95%可信區(qū)間逐漸縮窄，提示研究結(jié)果的精確性逐漸提高；最終累積效應(yīng)值 OR為 3.70，95%CI[2.14，6.40]，表明治療組的有效率高于對照組，并且其效應(yīng)值隨時間推移而趨于穩(wěn)定。

2.4.3 按樣本量進(jìn)行累積Meta分析 根據(jù)樣本量由小到大排序進(jìn)行累積Meta分析，見圖6。初次證明針刺治療RLS療效優(yōu)于西藥組是在李麗霞[12]的研究加入后；隨著樣本量的增加，效應(yīng)值OR逐漸穩(wěn)定，且95%可信區(qū)間逐漸縮小，精確度逐漸提高，最終效應(yīng)值 OR 為 3.70，95%CI[2.14，6.40]，表明大樣本的研究能夠更加客觀地證明治療組的療效優(yōu)于對照組。

圖4 針刺治療不寧腿綜合征有效率Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis of the effective rate of acupuncture in treating restless leg syndrome

圖5 以發(fā)表時間為序?qū)傆行蔬M(jìn)行累積Meta分析Fig.5 Cumulative Meta-analysis performed on the total effective rate in order of publication time

圖6 以樣本量為序?qū)傆行蔬M(jìn)行累積Meta分析森林圖Fig.6 Cmulative forest plot of the total effective rate was analyzed in the order of sample size

2.4.4 發(fā)表偏倚分析 運(yùn)用Egger線性回歸法對納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，回歸分析截距為0.009，95%CI[-0.354，0.054]，P=0.597>0.05，截距與0差距小，且有效區(qū)間包括0，提示納入文獻(xiàn)發(fā)表存在發(fā)表偏倚可能性小或不存在發(fā)表偏倚，Egger線性回歸圖見圖7。

2.4.5 敏感性分析 對納入研究進(jìn)行敏感性分析，由圖8可見在剔除相應(yīng)研究后，點(diǎn)效應(yīng)值均落在最終效應(yīng)值的95%CI內(nèi)，穩(wěn)定性好，對最終結(jié)論的影響不明顯。

2.4.6 GRADE系統(tǒng)證據(jù)分級 利用Grade profiler 3.6軟件評估結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量，評價尺度為：高級證據(jù)、中級證據(jù)、低級證據(jù)和極低級證據(jù)，結(jié)果顯示結(jié)局指標(biāo)等級為低級證據(jù)，評價結(jié)果見圖9。

3 討論

累積Meta分析是一種數(shù)據(jù)合并分析方法，可用于探索數(shù)據(jù)隨時間、樣本量及文獻(xiàn)質(zhì)量等因素的動態(tài)變化趨勢；累積Meta分析在傳統(tǒng)Meta分析的基礎(chǔ)上又具備新的特點(diǎn)，主要包括：1）高效性：通過整合同類臨床研究，擴(kuò)大樣本容量，減少隨機(jī)誤差的發(fā)生，大大提高統(tǒng)計(jì)效能[12]。2）整合性：可簡化復(fù)雜多樣的數(shù)據(jù)，總結(jié)出合理、可靠的結(jié)論。3）動態(tài)性：按照某種特定順序進(jìn)行累積分析，每加入一項(xiàng)研究即再次執(zhí)行Meta分析，可反映研究結(jié)果隨某種特定順序的動態(tài)變化趨勢。4）指導(dǎo)性：通過合并分析易發(fā)現(xiàn)單項(xiàng)研究難以察覺的問題，對臨床研究的深入和科研思維的開拓具有一定的指導(dǎo)意義。

圖7 納入文獻(xiàn)的Egger檢驗(yàn)Fig.7 Egger test of the included literature

RLS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺障礙性疾病，在各個年齡段都有較高的患病率[4，13]。目前RLS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，大多數(shù)人認(rèn)為與多巴胺能系統(tǒng)、阿片系統(tǒng)功能異常及腦鐵代謝紊亂等有關(guān)，臨床上治療本病多首選多巴胺受體激動藥，如羅匹尼羅、普拉克索，但有學(xué)者[14]認(rèn)為，麥角衍生物多巴胺激動藥具有引起多種重要器官纖維化、引起突發(fā)性睡眠等不良反應(yīng)，停藥后有戒斷綜合征，易導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果，因此并不推薦此類藥物作為治療RLS的一線藥物。針灸作為一種簡便效廉的治療手段，近年來也運(yùn)用于不寧腿綜合征的替代治療中，其療效肯定，不良反應(yīng)小等優(yōu)勢在全球范圍內(nèi)掀起了一股針灸研究熱潮。

圖8 敏感性分析森林圖Fig.8 Sensitivity analysis forest plot

圖9 針刺治療不寧腿綜合征有效率的GRADE分級表Fig.9 Effective GRADE table of acupuncture treatment for restless leg syndrome

本研究共納入7篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表時間進(jìn)行累積Meta分析顯示，首次證明針刺治療不寧腿綜合征有效是在2007年，且其效應(yīng)值隨時間推移而趨于穩(wěn)定，精確性逐漸提高，最終累積OR=3.70，95%CI[2.14，6.40]，表明治療組的有效率優(yōu)于對照組，約為對照組的3.7倍。根據(jù)文獻(xiàn)樣本量進(jìn)行累積Meta分析，結(jié)果顯示初次證明針刺治療RLS療效優(yōu)于西藥組是在李麗霞[11]的研究加入后；隨著樣本量的增加，效應(yīng)值OR逐漸穩(wěn)定，且95%CI逐漸縮小，精確度逐漸提高。Egger線性回歸檢驗(yàn)結(jié)果提示文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小。敏感性分析顯示在剔除相應(yīng)研究后，點(diǎn)效應(yīng)值均落在最終效應(yīng)值的95%CI內(nèi)，穩(wěn)定性好，對最終結(jié)論的影響不明顯；最后，GRADE證據(jù)分級評價顯示，針刺治療不寧腿綜合征的有效率證據(jù)等級為低級證據(jù)。綜上，本研究結(jié)果表明針刺治療不寧腿綜合征的療效顯著優(yōu)于西藥組。

然而，本研究的納入文獻(xiàn)在分配隱藏、實(shí)施偏倚、測量偏倚等方面控制較差，使得研究結(jié)果產(chǎn)生相關(guān)偏倚的可能性增加，從而影響研究結(jié)果的可靠性。因此，希望日后的研究能夠重視并加強(qiáng)研究方法學(xué)的運(yùn)用，以高質(zhì)量、低偏倚的研究為目標(biāo)，以便得出更加客觀、準(zhǔn)確的試驗(yàn)結(jié)論，為進(jìn)一步證明針灸治療不寧腿綜合征的優(yōu)越性提供高等級的循證依據(jù)。