532nm激光光凝聯(lián)合球內(nèi)注藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的臨床研究

賴文娟

[摘要] 糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫為糖尿病視網(wǎng)膜病變中心視力損害的一個十分重要的原因，其是多因素引發(fā)的復雜病變過程，可嚴重損傷患者視力，嚴重時還可導致視力完全喪失。視網(wǎng)膜光凝術為該病最常用的治療方法，其可有效預防疾病的進展與視力的進行性損害。球內(nèi)藥物注射是糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫重要輔助治療方法，有助于預防疾病復發(fā)。近年來，一些研究將激光光凝療法與球內(nèi)注藥聯(lián)合起來應用，也取得了一定效果。該研究即綜合分析國內(nèi)外已有研究成果，對532 nm激光光凝聯(lián)合球內(nèi)注藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的臨床價值展開綜述，以期為此類患者的治療提供新的思路。

[關鍵詞] 糖尿病視網(wǎng)膜病變;黃斑水腫;532 nm激光光凝;球內(nèi)注藥

[中圖分類號] R587.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1672-4062（2019）04（b）-0195-04

[Abstract] Macular edema of diabetic retinopathy is a very important cause of visual impairment in the center of diabetic retinopathy. It is a complex disease process caused by multiple factors， which can seriously impair the vision of patients and can lead to complete loss of vision in severe cases. Retinal photocoagulation is the most commonly used treatment for this disease， which can effectively prevent the progression of the disease and the progressive damage of vision. Intra-ball drug injection is an important adjuvant treatment for diabetic retinopathy macular edema， which helps prevent disease recurrence. In recent years， some studies have combined laser photocoagulation therapy with intra-ballotherapy， and have achieved certain results. This study comprehensively analyzes the existing research results at home and abroad， and reviews the clinical value of 532nm laser photocoagulation combined with intrabulbar injection in the treatment of diabetic retinopathy macular edema， in order to provide new ideas for the treatment of such patients.

[Key words] Diabetic retinopathy; Macular edema; 532 nm laser photocoagulation; Intraocular injection

近年來，在糖尿病發(fā)病率逐漸升高背景下，糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生率也在不斷提高[1]，這一疾病導致患者視力受到嚴重損傷，甚至導致部分患者喪失視力。黃斑水腫是造成糖尿病視網(wǎng)膜病變的重要原因，隨著糖尿病病程的延長，黃斑水腫程度逐漸增加[2]。一般而言，糖尿病發(fā)病后5～10年即開始有并發(fā)癥出現(xiàn)，糖尿病性視網(wǎng)膜病變也多發(fā)于這一時期，且病程越長，患者黃斑水腫越發(fā)嚴重，同時患者視力受損程度越嚴重。對于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者，需盡早治療，以免疾病不斷進展造成嚴重不良后果。對于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者，現(xiàn)階段的研究熱點是在球內(nèi)注射相關藥物，同時激光治療法也頗受關注。該研究結(jié)合國內(nèi)外近期研究成果，對激光療法與球內(nèi)注藥的聯(lián)合應用情況展開綜述。

1 ?糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的發(fā)生機制及其危害

1.1 ?糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的發(fā)生機制

目前關于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的發(fā)病機制還未得到完全清晰的闡述，多數(shù)研究人員[3-5]認為，在機體長期處于高血糖狀態(tài)中，血-視網(wǎng)膜屏障及視網(wǎng)膜色素上皮屏障遭受損傷，致使毛細血管的通透性出現(xiàn)變化，以致毛細血管出現(xiàn)蛋白質(zhì)、水的滲出，且這兩種物質(zhì)會在視網(wǎng)膜外叢狀層、內(nèi)核層間集聚，進而引發(fā)黃斑水腫。其中血-視網(wǎng)膜屏障本身的完整性是其功能發(fā)揮的前提，任何原因造成色素上皮細胞、周細胞及血管內(nèi)皮細胞損害，均可引發(fā)視網(wǎng)膜的屏障功能受損，使得血漿等進至視網(wǎng)膜組織細胞，引發(fā)水腫。機體高血糖狀態(tài)下，可使基底膜、內(nèi)皮細胞上堆積有大量的糖基化產(chǎn)物，將白細胞激活，形成大量蛋白酶與自由基，這些物質(zhì)可導致內(nèi)皮細胞、周細胞受損，進而破壞血-視網(wǎng)膜結(jié)構及其屏障功能，引發(fā)黃斑水腫[6]。

1.2 ?糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的危害

近年來，糖尿病及其并發(fā)癥等問題成為了全世界共同關注的疾病。糖尿病視網(wǎng)膜病變是西方國家致盲的一個重要原因。近年來隨著我國生活水平逐漸提高，居民中糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率也在逐漸升高，這對患者的視力功能與生活質(zhì)量造成了嚴重影響。糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫是糖尿病患者視力受損的一個重要原因，這是因為長時間存在的黃斑水腫，隨著時間延長可引發(fā)黃斑囊樣變性，造成硬性滲出，致使該位置組織受損嚴重，就算之后滲出被吸收，然而其造成的視力損傷是不可恢復的。因此，對于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫，應加大研究力度，結(jié)合患者情況為其選取有效、安全的治療方法，盡量減輕疾病給患者視力造成的影響，從而改善患者視力功能。

2 ?532 nm激光光凝技術的應用

2.1 ?激光治療原理

激光是現(xiàn)階段治療糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的有效方法[7]，其作用機制如下：激光可對視網(wǎng)膜色素上皮細胞造成刺激，促使微動脈瘤滲漏得以封閉，同時對內(nèi)皮細胞增殖過程有促進作用，促使視網(wǎng)膜色素上皮衍生因子不斷生成，并使視網(wǎng)膜色素上皮更新，從而使視網(wǎng)膜內(nèi)屏障功能改善。也有研究[8]提出，激光光凝是借助熱效應，促使視網(wǎng)膜光感受器耗氧情況改善，提高內(nèi)層視網(wǎng)膜的氧化作用，對VEGE的形成加以抑制，并使視網(wǎng)膜血管收縮，降低血管內(nèi)壓與血管通透性，增強視網(wǎng)膜外屏障功能，進而促使黃斑水腫得到改善。

2.2 ?532 mm激光光凝技術的作用機制及其優(yōu)勢

黃光（波長為570～590 mm）、綠光（波長為495～570 mm）是黃斑病變的主要治療激光類型，其中532 mm激光光凝技術在臨床中的應用最為常見。這是波長532 mm的純綠激光，具有較強穿透力且散射力較少，容易被視網(wǎng)膜色素上皮所吸收，易被血紅蛋白吸收，為葉黃素吸收的量很少，故而不易給黃斑造成過度損傷，是對眼底疾病治療的理想激光光源。對于大面積視網(wǎng)膜光凝時，532 mm激光光凝技術是理想的治療方法[9]。也有研究[10]指出，視網(wǎng)膜光凝術后易出現(xiàn)黃斑水腫頑固難除或復發(fā)風險高的現(xiàn)象，可對患者的視功能恢復造成影響，因此提出基于視網(wǎng)膜光凝治療，應用一定藥物治療，預防黃斑水腫的復發(fā)。

3 ?糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫治療中的常用藥物

在視網(wǎng)膜光凝治療基礎上，應用一些有效藥物是保護正常組織、預防黃斑水腫復發(fā)的有效方法[11-12]。目前臨床中用于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的藥物較多[13-14]，主要包括羥苯磺酸鈣、抗VEGF藥物、糖皮質(zhì)激素、蛋白激酶C抑制劑等。

羥苯磺酸鈣屬于血管保護劑，為口服藥物，有抗氧化作用，可促使活性氧造成的微血管滲漏現(xiàn)象明顯減少，促使毛細血管的通透性降低，并可對醛糖還原酶發(fā)揮抑制作用，降低紅細胞、內(nèi)皮細胞滲透性，使得血小板凝聚性下降，因此早期應用這一藥物，對視網(wǎng)膜病變的吸收有促進作用，可明顯減輕水腫[15-16]。

糖皮質(zhì)激素[17]對VEGF水平有拮抗作用，可促使血管通透性降低，對糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)揮治療效果。目前糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫治療中，常用的糖皮質(zhì)激素主要包括地塞米松、氟輕松、曲安奈德等。這些藥物屬于抗炎及抗血管生成藥物，其可對糖尿病黃斑水腫予以有效治療。李國良等人[18]選取68例糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者，隨機分為單純光凝組合聯(lián)合治療組，聯(lián)合治療組應用的治療方案為激光光凝治療聯(lián)合玻璃體注射曲安奈德、口服羥苯磺酸鈣。結(jié)果顯示，治療后不同時間，聯(lián)合治療組患者的視力提高程度與單純光凝組相比明顯提高，且并發(fā)癥較少。由此可見，以曲安奈德為代表的糖皮質(zhì)激素對糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫有顯著治療效果。然而我們同時也應看到，糖皮質(zhì)激素類藥物易出現(xiàn)一些副作用，如使得白內(nèi)障發(fā)生加速、眼壓升高等，這些導致糖皮質(zhì)激素的臨床應用相對受限。

蛋白激酶C可參與到多種激素、生長因子、細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)反應的信息分子[19]，其對增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變與黃斑水腫發(fā)展有重要作用。蛋白激酶C抑制劑可抑制黃斑水腫的進展，促使患者癥狀得到改善。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為強效血管滲透因子，其可和內(nèi)皮細胞表面受體特異性結(jié)合，發(fā)揮自身的生物學效應，對內(nèi)皮細胞形成刺激，促進有絲分裂，促進遷移與管腔形成，在血管形成中發(fā)揮著重要作用。在糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者中，其玻璃體中VEGF水平明顯比非糖尿病患者、無黃斑水腫的糖尿病患者玻璃體內(nèi)VEGF水平高，而且此類患者玻璃體中的VEGF水平明顯比血管內(nèi)的VEGF水平高，這揭示了VEGF對于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫病理過程有重要作用。另外，慢性炎癥對于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的發(fā)病也有一定作用，且其和VEGF水平的升高之間有密切聯(lián)系。VEGF水平的升高意味著血管通透性逐漸增強，因此VEGF對于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的發(fā)生及進展均有重要調(diào)控作用。而抗VEGF藥物可與VEGF受體特異性結(jié)合，進而對VEGF生物活性予以抑制，降低血管滲漏，減輕患者臨床癥狀?，F(xiàn)階段臨床常用的抗VEGF藥物包括康柏西普、雷珠單抗、貝伐單抗，臨床研究表明這些藥物在糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫治療中發(fā)揮了顯著作用。陳軍鋒[20]選取160例糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者，隨機分為兩組，對照組單獨應用光凝術治療，觀察組應用光凝術聯(lián)合雷珠單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者視力提高率或穩(wěn)定率明顯高于激光組，且觀察組的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度明顯低于對照組?？梢?，雷珠單抗的應用能提高患者視力改善效果，促使水腫消除。閆忠陽等[21]將96例糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者隨機分為兩組，對照組行光凝治療，觀察組給予康柏西普玻璃體腔注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組短期內(nèi)效果良好，不過療效持續(xù)時間較短。段直光等[22]為20例糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者行貝伐珠單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后黃斑水腫明顯減輕，患者視力明顯改善，重復治療后效果更理想。

4 ?532 nm激光光凝技術與常用藥物的聯(lián)合應用價值

在臨床對糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫發(fā)病機制的研究日益深入背景下，在應用傳統(tǒng)激光治療的基礎上，新興抗VEGF、抗炎藥物也取得了一系列的進步，綜合治療方案成為一種新的治療方案。目前532 mm激光光凝技術結(jié)合球內(nèi)注射藥物已經(jīng)成為諸多糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的重要治療方法，這兩種方法聯(lián)合應用，既可有效改善患者視力，減輕臨床癥狀，又可預防疾病復發(fā)。

現(xiàn)階段，激光光凝聯(lián)合球內(nèi)注射藥物治療糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的臨床研究較為多見。魏光杰等[23]為20例糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者采用532 mm激光光凝技術結(jié)合球內(nèi)注射Avastin治療，治療總有效率達到95.0%，明顯高于單獨應用激光治療的對照組（82.5%）?？梢?，這一聯(lián)合方案確有效果。從這一結(jié)果可以看出，與單獨的激光治療相比，在激光治療基礎上結(jié)合球內(nèi)注射藥物治療，可更為有效的改善糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者的病情，改善患者視力。

在治療中，于激光光凝治療基礎上，可選取的球內(nèi)注射藥物種類較多，目前臨床應用的主要是糖皮質(zhì)激素、抗VEGF藥物兩大類。李德山[24]選取60例糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者，將之隨機分內(nèi)兩組，其中對照組應用曲安奈德聯(lián)合激光治療，觀察組采用雷珠單抗聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后最佳矯正視力明顯優(yōu)于對照組，且黃斑中心視網(wǎng)膜厚度明顯優(yōu)于對照組?？梢姽饽煼?lián)合抗VEGF藥物對糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的治療效果更為顯著。

5 ?結(jié)論

糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫是一系列生物化學分子改變所致血管通透性升高、血-視網(wǎng)膜屏障受損所致的眼部疾病，對其予以有效治療可改善患者視力，提高其生活質(zhì)量。隨著激光光凝技術的發(fā)展及藥物研究的不斷深入，糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的治療方法也日益多樣。臨床醫(yī)師應及時掌握先進治療方法，不斷展開相關試驗，以期為患者提供最有效、最安全的治療。另一方面，一系列能夠減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫、預防糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的藥物也在研究之中，研究人員需進一步加快研究步伐，研制更為有效的藥物，從而為這類患者的治療提供更為有效的治療方案。

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（收稿日期：2019-01-28）