腦損傷后基于腦電圖分級的腦功能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系

何任紅 范建中 邱 玲 鄭碧娥 張吉敏

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510515

臨床上腦損傷的發(fā)病率逐漸增高，據(jù)報道腦卒中發(fā)病率246.8/10萬人，腦外傷發(fā)病率100/10萬。隨著醫(yī)療救治水平的升高，腦損傷的致殘率居高不下，可達60%以上，因此改善腦損傷后的腦功能已成為臨床康復(fù)的重點[1-2]。一般認為局灶性腦組織的凋亡壞死是引起腦損傷患者功能障礙的主要原因，然而有學(xué)者認為腦損傷后神經(jīng)遞質(zhì)功能也會出現(xiàn)異常，而神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元功能活動的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，神經(jīng)元的興奮與抑制及其之間的信息交流均需要神經(jīng)遞質(zhì)的參與，如興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-GABA等[3]，因此，通過研究腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)情況可探究腦損傷患者的腦功能。腦電圖是目前評估腦功能的重要方法，依據(jù)腦電圖分級可以大致判斷患者的腦功能狀態(tài)，如通過分析腦電α波功率可以評估患者的認知功能[4]。而腦漲落圖(encephalo fluctuo graph，EFG)依據(jù)不同頻率的超慢漲落對應(yīng)著不同的神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)的活動情況，可以知道腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)情況[5]。有研究通過探討不同時間點對腦漲落圖檢查結(jié)果的影響發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)一致性較好，其結(jié)果具有較高信度，可以有效反映腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)情況[6]。由于腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)種類較多，功能復(fù)雜，目前尚無研究報道哪類神經(jīng)遞質(zhì)與腦損傷患者的EEG結(jié)果存在相關(guān)性。因此，本研究擬通過使用腦漲落圖評估腦損傷患者恢復(fù)期的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，探討基于腦電圖分級的腦功能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系，以期了解神經(jīng)遞質(zhì)在腦損傷恢復(fù)中的作用。

1 資料與方法

1．1病例入選與排除標(biāo)準(zhǔn)回顧分析2016-01—2018-05入住南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的腦損傷患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)MRI或CT確定為顱腦損傷(包括腦卒中和腦外傷)；(2)首次發(fā)病入院；(3)病程3～12個月；(4)年齡30～65歲；(5)有至少一次的腦漲落圖的評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病前患精神類疾病，如精神分裂、焦慮、抑郁等；(2)檢查中發(fā)現(xiàn)有陳舊性病灶；(3)腦漲落圖評估時未進行腦電圖的檢查；(4)患其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森??；(5)合并心、肝、腎等其他重要臟器疾病。

1．2一般資料經(jīng)篩查，滿足入排標(biāo)準(zhǔn)的患者39例，按照改良腦電圖分級方法[7]，由同一位有經(jīng)驗的腦電圖醫(yī)師完成，其中Ⅰ級和Ⅱ級共23例作為腦功能良好組，Ⅲ級及以上16例作為腦功能較差組。2組性別、年齡、病程、疾病類型等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1．3EFG評估方法每例受試者均在屏蔽室中接受用EFG分析儀評估，保證受試者在清醒、安靜、閉目狀態(tài)下采集腦電信號10 min，記錄電極按照國際10-20系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)放置，其中F1、F2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、01、02、F7、F8、T3、T4、T5、T6為檢測電極，雙側(cè)耳點電極為參考電極。采集信號結(jié)束后，刪除不穩(wěn)定信號和干擾信號，然后由儀器自動分析得出遞質(zhì)功率、遞質(zhì)相對功率和指數(shù)分析。

1．4分析指標(biāo)本研究中分析的指標(biāo)主要是腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，數(shù)據(jù)直接來源于EFG，分析遞質(zhì)包括γ-GABA、5-HT、去甲腎上腺素、興奮遞質(zhì)3、抑制遞質(zhì)13、谷氨酸、乙酰膽堿、多巴胺和興奮遞質(zhì)6，分析的指標(biāo)是每一個遞質(zhì)的遞質(zhì)功率、遞質(zhì)相對功率及指數(shù)分析，其中指數(shù)分析包括總功率、運動指數(shù)、興奮抑制指數(shù)和血管舒縮指數(shù)。遞質(zhì)功率可反映腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量，遞質(zhì)相對功率反映的是遞質(zhì)間的相對值，指數(shù)分析是腦功能的總體反應(yīng)。

1．5統(tǒng)計學(xué)分析所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料的組間比較使用卡方檢驗；年齡符合正態(tài)分布，使用獨立樣本t檢驗；所有遞質(zhì)的遞質(zhì)功率、遞質(zhì)相對功率及指數(shù)分析不符合正態(tài)分布，應(yīng)用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗，并使用四分位距對結(jié)果進行描述；使用二分類Logistic回歸分析方法判別不同遞質(zhì)對結(jié)局的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．12組遞質(zhì)功率比較與良好組比較，較差組患者所有遞質(zhì)功率均有所降低，其中5-HT、去甲腎上腺素、興奮遞質(zhì)3、抑制遞質(zhì)13、乙酰膽堿、多巴胺和興奮遞質(zhì)6差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2．22組遞質(zhì)相對功率比較良好與較差組所有遞質(zhì)的遞質(zhì)相對功率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2．32組指數(shù)分析比較與良好組相比，較差組患者總功率顯著降低，興奮抑制指數(shù)、運動指數(shù)和血管舒縮指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2．4遞質(zhì)功率的二分類Logistic回歸分析使用Logistic回歸分析方法中的全變量模型(Enter法)，分析可以影響結(jié)局的相關(guān)遞質(zhì)，結(jié)果顯示，γ-GABA和5-HT可顯著影響結(jié)局，腦損傷后γ-GABA和5-HT不能恢復(fù)到正常水平可能是腦損傷后恢復(fù)較差的危險因素。見表5。

3 討論

腦功能障礙是腦損傷后最嚴重的并發(fā)癥，也是影響患者生存質(zhì)量的最主要的問題。一般認為腦損傷后缺血、缺氧等引起的神經(jīng)元壞死是造成腦功能障礙的直接原因，故通過改善腦損傷患者的腦功能是臨床上康復(fù)治療的重要方法[8-9]。信息傳遞和處理是大腦的主要功能，腦損傷后出現(xiàn)的功能障礙一般是因神經(jīng)元內(nèi)間的信息傳遞和處理功能被破壞，因此目前的治療方法中有神經(jīng)營養(yǎng)藥物(如神經(jīng)生長因子[10-11])，也有以促進神經(jīng)元間聯(lián)系的方法(如磁療[12])。大部分的腦內(nèi)信號傳遞是一種化學(xué)過程[13]，此過程中神經(jīng)遞質(zhì)起重要作用，神經(jīng)細胞的電生理或生物化學(xué)的改變可引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，通過突觸間隙作用于另一細胞而引起該細胞的相應(yīng)變化而達到信號傳遞的目的，因此，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)也可能會影響腦損傷患者的腦功能恢復(fù)程度[14-15]。

表1 2組一般資料比較

表2 2組遞質(zhì)功率比較

表3 2組遞質(zhì)功率比較

表4 2組指數(shù)分析比較

表5 遞質(zhì)功率的二分類Logistic回歸分析

研究發(fā)現(xiàn)，在腦梗死急性期多種腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)會出現(xiàn)紊亂，Glu、GABA等遞質(zhì)在腦梗死發(fā)病早期活動變化明顯，而強興奮遞質(zhì)、強抑制遞質(zhì)與患者病情相關(guān)[16]。具體到各種功能障礙，卒中后抑郁在腦卒中患者中較為常見，其發(fā)病率可高達60%[17]。研究認為，5-HT的減少是卒中后抑郁發(fā)生的重要原因[18]，而谷氨酸異常則被認為與腦卒中患者認知功能減退有關(guān)[19]，因此，腦損傷后神經(jīng)遞質(zhì)在腦功能恢復(fù)中的作用不可忽視。腦損傷后由于腦組織的壞死，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多，在損傷早期腦內(nèi)遞質(zhì)濃度會升高，隨著損傷的恢復(fù)，腦內(nèi)遞質(zhì)會逐漸降低，如果損傷程度較為嚴重，則會因遞質(zhì)合成減少，釋放障礙和受體破壞等，使得腦內(nèi)有效遞質(zhì)濃度會持續(xù)低于正常水平[20-21]。本研究顯示，腦損傷患者的神經(jīng)遞質(zhì)功率均低于正常值，意味著腦損傷后腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)很難恢復(fù)正常，進一步比較不同腦功能恢復(fù)程度患者發(fā)現(xiàn)，腦功能恢復(fù)較好患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)功率顯著高于較差腦損傷者，因此推測腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的差異可能是引起腦損傷患者功能結(jié)局不同的一個因素。這在相關(guān)研究中也有報道，當(dāng)谷氨酸能神經(jīng)元活動與GABA能神經(jīng)活動間的不平衡是引起腦外傷后癲癇原因之一[22]。

雖然本研究顯示腦功能恢復(fù)較好者腦內(nèi)大部分遞質(zhì)均顯著減少，然而這些遞質(zhì)中是否均與腦功能的恢復(fù)具有相關(guān)性，為此我們針對這些遞質(zhì)與腦功能恢復(fù)結(jié)局做了回歸分析，結(jié)果顯示γ-GABA和5-HT是可以顯著影響結(jié)局的神經(jīng)遞質(zhì)，其他遞質(zhì)未見顯著性差異，推想腦損傷后γ-GABA和5-HT的持續(xù)降低是影響腦損傷患者腦功能的恢復(fù)重要因素。γ-GABA是腦內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在腦內(nèi)的分布較為廣泛，主要貯于灰質(zhì)，特別是大腦皮質(zhì)的淺層、小腦皮質(zhì)的浦肯野細胞層以及紋狀體、黑質(zhì)等處，大腦中40%的突觸是γ-GABA能突觸，GABA大多數(shù)為中間神經(jīng)元，具有重要的神經(jīng)元調(diào)控作用[23-25]。因此，雖然GABA是一類抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，但GABA能神經(jīng)元卻是重要的中間神經(jīng)元，在腦損傷后由于γ-GABA的缺乏，神經(jīng)元間的信息交流會出現(xiàn)障礙，故GABA的減少會影響腦損傷后的恢復(fù)程度，類似研究報道通過上調(diào)GABA系統(tǒng)可以改善腦損傷后的認知功能[26-27]。5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其作用與受體類型和分布有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)的受體類型眾多，包括5-HT1A～F、5-HT5A/B、5-HTa、5-HT6、5-HT7等受體，而在中樞系統(tǒng)中的分布也較為廣泛，如海馬、額葉、紋狀體，在腦橋和中腦中也分布較多[28-29]，在大腦神經(jīng)纖維投射中具有重要作用。因此，當(dāng)5-HT缺乏時，會影響腦組織的正常功能，進而影響腦損傷恢復(fù)程度[30]。也有文獻報道神經(jīng)遞質(zhì)構(gòu)成的內(nèi)環(huán)境對內(nèi)源性的神經(jīng)干細胞增值會有調(diào)控作用[31]，因此，神經(jīng)遞質(zhì)在腦損傷后恢復(fù)中的潛在作用不可忽略。

腦損傷恢復(fù)期腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)顯著減少，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)似乎與腦功能的恢復(fù)存在相關(guān)性，而在眾多神經(jīng)遞質(zhì)中γ-GABA和5-HT是影響腦功能恢復(fù)程度的重要遞質(zhì)，因此在腦損傷恢復(fù)期的治療中，可考慮增加γ-GABA和5-HT效能的治療方法。當(dāng)然本研究也存在一些局限性，首先，單一遞質(zhì)與腦功能間未必存在一一對應(yīng)關(guān)系，遞質(zhì)間的相互關(guān)系也是影響腦功能的重要因素，由于缺乏隨機對照的前瞻性臨床試驗，因此尚不能表明直接補充所缺乏的遞質(zhì)就可以改善腦功能；其次，樣本量還是相對不夠，腦電圖分級中由于樣本量不足，尚不能具體分析不同分級與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系，還需進一步收集病例做進一步探討；最后，EEG作為評價腦功能損傷程度，雖然具有可靠性，但評價結(jié)果仍較粗略，針對此些局限性我們將會持續(xù)研究。