沉默信息調(diào)節(jié)因子3在心肌缺血再灌注損傷中保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

覃秋語?徐彤彤?武琦?趙位昆

【摘要】早期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入及溶栓治療能及時(shí)地開放閉塞的冠狀動(dòng)脈，使缺血的心肌得到再灌注，挽救心肌梗死患者的生命。但部分心肌梗死患者由于微血管阻塞、大量氧自由基產(chǎn)生等原因，再灌注后會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷，加重心臟的功能障礙和結(jié)構(gòu)改變。沉默信息調(diào)節(jié)因子3（SIRT3）是Sirtuin蛋白家族的成員，具有一定的心臟保護(hù)作用。最近的研究表明，SIRT3可能在心肌缺血再灌注損傷（MIRI）中對(duì)心肌細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用。該文將對(duì)SIRT3在MIRI中保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】沉默信息調(diào)節(jié)因子3;心肌缺血再灌注損傷;氧化應(yīng)激;線粒體損傷

心肌梗死是嚴(yán)重威脅到人類健康的心血管疾病，是由于冠狀動(dòng)脈部分堵塞引發(fā)急性的、持續(xù)性的缺血缺氧而造成的心肌壞死。早期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療及溶栓治療是使冠狀動(dòng)脈及時(shí)恢復(fù)血運(yùn)，挽救心肌細(xì)胞的有效措施。但部分患者心臟恢復(fù)血流灌注后，心肌組織的損傷反而更為嚴(yán)重，這種現(xiàn)象稱為心肌缺血再灌注損傷（MIRI）[1]。如何預(yù)防及治療MIRI對(duì)改善心肌梗死患者預(yù)后具有重大意義。沉默信息調(diào)節(jié)蛋白家族（Sirtuin）是近年來心血管保護(hù)的研究熱點(diǎn)，其中沉默信息調(diào)節(jié)因子3（SIRT3）被認(rèn)為對(duì)缺血后再灌注（I/R）的心臟具有保護(hù)作用，可能是MIRI治療的新靶點(diǎn)。本文將對(duì)近年來關(guān)于SIRT3在MIRI中保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

一、SIRT3

1.? SIRT3的結(jié)構(gòu)與分布

SIRT3是sⅢ類組蛋白去乙?；窼irtuin蛋白家族的成員。Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶Sirtuin蛋白是酵母沉默信息因子2在哺乳動(dòng)物中的同源蛋白，具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依賴性，在物種間高度保守。在哺乳動(dòng)物中，已經(jīng)確定7個(gè)不同結(jié)構(gòu)的Sirt基因，分別編碼7個(gè)不同Sirt酶（Sirt1-7）。其中SIRT3主要定位于線粒體，部分也分布在細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中，是線粒體優(yōu)勢(shì)去乙酰化酶，在代謝旺盛的組織中如心臟、肝臟和腦分布最多[2]。人類SIRT3有長(zhǎng)和短兩種類型。全長(zhǎng)SIRT3是一種具有N-末端線粒體定位序列的44 kDa蛋白，在細(xì)胞應(yīng)激的狀態(tài)下，全長(zhǎng)SIRT3被從細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)至線粒體中，并被存在于線粒體基質(zhì)中的基質(zhì)加工肽酶切割成28 kDa短形式。既往認(rèn)為只有短形式的SIRT3才具有酶促活性，但核內(nèi)的全長(zhǎng)SIRT3也被發(fā)現(xiàn)具有脫乙酰酶活性，能調(diào)節(jié)Foxo3a轉(zhuǎn)錄因子的活性和核基因的表達(dá)[3]。

2.? SIRT3的功能

SIRT3參與調(diào)節(jié)線粒體代謝過程。線粒體中產(chǎn)生ATP的關(guān)鍵酶如乙酰輔酶A、谷氨酸脫氫酶、脫乙酰異檸檬酸脫氫酶2等均為SIRT3的底物，因此SIRT3可以通過調(diào)節(jié)上述代謝酶來影響線粒體能量的產(chǎn)生[4]。SIRT3與部分腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。研究表明，在HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞系中，SIRT3可以抑制缺氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF-1α）的活性[5]。HIF-1α的激活將直接增加賴氨酰氧化酶和碳酸酐酶Ⅸ的轉(zhuǎn)錄以及激活甘油磷酸激酶1（PGK1）和磷酸果糖激酶-1（PFK-1）等代謝基因來抑制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。SIRT3可以激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），GSK-3β誘導(dǎo)促凋亡蛋白BCL2相關(guān)X蛋白的表達(dá)和線粒體轉(zhuǎn)位以促進(jìn)細(xì)胞凋亡抑制肝細(xì)胞癌生長(zhǎng)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在食管鱗狀細(xì)胞癌中，SIRT3高表達(dá)會(huì)降低食管鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率，提示SIRT3參與了促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展[6]。SIRT3在癌癥發(fā)展中的作用尚未完全明確，還需要更多的研究。SIRT3對(duì)心血管系統(tǒng)有著明顯的保護(hù)作用。SIRT3通過脫乙?；饔檬笷oxo3a激活，F(xiàn)oxo3a能通過增強(qiáng)錳超氧化物歧化酶（MnSOD）和過氧化氫酶的活性來抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧簇（ROS）的水平及ROS介導(dǎo)的MAPK/ERK和PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑，阻止心臟肥大。Dikalova等[7]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3的低表達(dá)可以使超氧化物歧化酶2（SOD2）乙酰化，降低SOD2的活性，從而促進(jìn)內(nèi)皮損傷及高血壓的發(fā)展，提示SIRT3對(duì)延緩高血壓病的發(fā)展有積極的作用。SIRT3對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用與線粒體融合蛋白OPA1有關(guān)。OPA1能維持線粒體嵴結(jié)構(gòu)并阻止細(xì)胞凋亡。肥厚型心肌病、心力衰竭等心血管疾病能誘導(dǎo)OPA1乙?；⒔档推銰TP酶活性，使線粒體結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞凋亡。Samant等[8]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3在多柔比星介導(dǎo)的心肌損傷中，能逆轉(zhuǎn)OPA1的乙?；?，恢復(fù)OPA1的GTP酶活性，從而起到保護(hù)心臟的作用。

二、 MIRI

心肌梗死是常見的急重癥，致死率及致殘率極高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016年全球范圍內(nèi)約發(fā)生1 590萬例心肌梗死[9]。及時(shí)地恢復(fù)梗塞心肌的血流灌注可以挽救大量受損的心肌細(xì)胞，維持心臟的功能，避免病情進(jìn)一步的惡化。但大量的實(shí)驗(yàn)證明，再灌注本身也會(huì)對(duì)部分心肌梗死患者的心肌造成損害，甚至導(dǎo)致患者的死亡。因此避免MIRI的發(fā)生，對(duì)心肌梗死患者的預(yù)后有極大的好處。關(guān)于MIRI的確切發(fā)生機(jī)制尚未明確，目前的研究認(rèn)為MIRI可能的發(fā)生機(jī)制有：①心臟缺血及再灌注過程中，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的升高會(huì)誘導(dǎo)鈣蛋白酶的產(chǎn)生并激活其活性。過量的鈣蛋白酶會(huì)加速分解肌鈣蛋白T，肌鈣蛋白I等肌原纖維蛋白，破壞心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致心臟收縮力減弱[10]。②心肌梗死后再灌注恢復(fù)血流時(shí)，由于黃嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶的激活、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開放等緣故，使ROS增多[11]。用少量的ROS對(duì)心臟進(jìn)行預(yù)處理可對(duì)心肌組織產(chǎn)生保護(hù)作用，但是I/R過程中產(chǎn)生的過量ROS會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的損傷并擴(kuò)大心肌梗死面積。③再灌注時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)生理pH的迅速恢復(fù)和鈣離子超載破壞了線粒體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，使線粒體功能受損，造成心肌細(xì)胞的不可逆性損害。④蛋白激酶、Beclin1蛋白等物質(zhì)在缺血再灌注時(shí)表達(dá)上調(diào)并介導(dǎo)自噬的發(fā)生。自噬在I/R中可以通過清除功能受損的細(xì)胞器和蛋白酶體維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，避免心肌進(jìn)一步的損傷，但自噬的長(zhǎng)期激活會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡，加重心肌損傷[12]。

三、SIRT3與MIRI

既往對(duì)SIRT3的研究主要集中在腫瘤領(lǐng)域。隨著研究的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，SIRT3也具有心臟保護(hù)作用，特別是在MIRI領(lǐng)域。Du等[13]發(fā)現(xiàn)，SIRT3能通過降低ROS和乳酸脫氫酶（LDH）水平來減輕I/R誘導(dǎo)的心肌損傷。Porter等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3的減少可能增加心臟對(duì)MIRI的易感性，加重心肌組織的I/R損傷，且這種作用可能隨著年齡的增長(zhǎng)而增強(qiáng)。然而，Koentges等[15]的研究認(rèn)為，SIRT3的缺乏并不會(huì)對(duì)I/R后的心臟造成額外的損害。這與目前大多數(shù)的研究結(jié)論是相悖的，可能的原因是SIRT3對(duì)心臟的保護(hù)作用具有年齡相關(guān)性，而Koentges等[15]的研究使用的小鼠模型年齡較其他學(xué)者的研究所使用的模型更為年輕導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不同。關(guān)于SIRT3在MIRI中的作用機(jī)制尚未研究透徹，但大部分的研究均顯示了SIRT3對(duì)I/R誘導(dǎo)的心臟損傷有著保護(hù)作用，這種作用可能與氧化應(yīng)激、線粒體損傷及自噬有關(guān)，提示SIRT3可能成為MIRI治療的新靶點(diǎn)。

1.? SIRT3與氧化應(yīng)激

SIRT3對(duì)MIRI的心臟保護(hù)作用與SOD2有關(guān)。SOD2是催化超氧化物自由基發(fā)生歧化反應(yīng)分解為普通氧分子或過氧化氫的SOD中的一員，主要位于線粒體內(nèi)，在其反應(yīng)中心中含有錳，是人體內(nèi)重要的抗氧化劑，通過抑制ROS的生成來抑制MIRI中的氧化應(yīng)激反應(yīng)。Quinones等[16]通過對(duì)比冬眠松鼠及I/R大鼠心肌蛋白質(zhì)組的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，SIRT3可能是冬眠心肌對(duì)MIRI的保護(hù)作用的關(guān)鍵成分，且SIRT3在MIRI中上調(diào)了MnSOD的表達(dá)。Wang等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3抑制劑在I/R的心肌組織中能顯著增加乙?；腟OD2，降低其活性，加重心肌細(xì)胞的損害，提示了SIRT3在MIRI中能通過使SOD2去乙酰化恢復(fù)活性從而阻止心肌細(xì)胞的損傷。SIRT3與NADPH氧化酶2（NOX2）的相關(guān)性可能是其在MIRI中心臟保護(hù)作用的關(guān)鍵。NOX2是NADPH氧化酶的亞型，在I/R期間高度表達(dá)并介導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，從而介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的損傷。Zhai等[18]通過對(duì)SIRT3在MIRI中的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3在MIRI中除了通過激活SOD2的活性來減輕氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡外，還能降低NOX2的表達(dá)。以上研究提示，SIRT3在MIRI中的保護(hù)可能與其對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的抑制作用有關(guān)。

2.? SIRT3與線粒體損傷

SIRT3主要定位于線粒體內(nèi)，對(duì)維持線粒體功能及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性起著重要作用，因此推測(cè)SIRT3對(duì)MIRI的保護(hù)作用可能與線粒體有關(guān)。MPTP開放被認(rèn)為是I/R中線粒體功能障礙發(fā)生的核心。心肌梗死后線粒體內(nèi)的Ca2+超載和大量ROS的形成是MPTP開放的原因，MPTP的開放使線粒體膜通透性改變，破壞線粒體膜電位，解偶聯(lián)氧化磷酸化，導(dǎo)致ATP耗竭和細(xì)胞死亡。Parodi-Rullán等[19]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3的缺乏會(huì)加劇MIRI造成的心功能障礙，這種現(xiàn)象與MPTP的開放和ROS的生成增多有關(guān)。Bochaton等[20]的研究結(jié)論與Parodi-Rullán相同，并提出SIRT3在I/R過程中可能通過親環(huán)蛋白D（CyPD）的去乙?；瘉硪种芃PTP的開放。CyPD是具有肽?；滨ｍ樂串悩?gòu)酶活性的親環(huán)蛋白家族的一員，主要位于線粒體內(nèi)，具有調(diào)劑MPTP開放的功能。在Bochaton等[20]的研究中，I/R使乙酰化的CyPD增加，這種變化有利于MPTP的開放并導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，增加SIRT3活性能使CyPD的乙?；瘻p弱并防止MIRI的發(fā)生。SIRT3在MIRI中保護(hù)線粒體的功能可能與AMPK-PGC-1α軸有關(guān)。Yu等（2017年）發(fā)現(xiàn)，AMPK-PGC-1α-SIRT3軸與褪黑素保護(hù)MIRI心肌組織線粒體功能的作用有密切關(guān)系。通過上調(diào)AMPK-PGC1α的信號(hào)傳導(dǎo)可以增加SIRT3的活性，并減少心肌線粒體在I/R期間的氧化應(yīng)激損傷，改善MIRI。AMPK-PGC1的上調(diào)可以抑制I/R期間的炎癥反應(yīng)，提示AMPK-PGC-1α-SIRT3軸可能成為MIRI新的治療靶點(diǎn)。值得注意的是，有研究提出SIRT3在線粒體外的模型可以通過去乙?；疉MPK及PGC1的上游物質(zhì)，來提高APMK及PGC-1α的表達(dá)。但Yu等（2017年）的實(shí)驗(yàn)給予SIRT3抑制劑后并未檢測(cè)到AMPK和PGC-1α蛋白水平的變化。目前關(guān)于AMPK-PGC1α軸與SIRT3在MIRI線粒體中具體的關(guān)聯(lián)及作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。因此，SIRT3可能通過對(duì)I/R誘導(dǎo)的線粒體損傷的保護(hù)來抑制MIRI的發(fā)展。

3.? SIRT3與自噬

在I/R條件下，心肌細(xì)胞通過自噬來選擇性地隔離、分解某些細(xì)胞器，如線粒體、過氧化物酶體等，以此維持細(xì)胞能量水平來促進(jìn)細(xì)胞的存活。心肌缺血可以誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，并通過恢復(fù)血流灌注進(jìn)一步增強(qiáng)。目前的研究認(rèn)為自噬在心肌MIRI中表現(xiàn)出兩面性，在心肌缺血階段，自噬為心肌提供了保護(hù)作用，而在I/R階段，自噬的過度激活可能誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。近期的實(shí)驗(yàn)研究表明，SIRT3在I/R中與自噬表現(xiàn)出一定的關(guān)聯(lián)性。Das等（2014年）研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3能上調(diào)Foxo3a-Pink1-Parkin信號(hào)傳導(dǎo)來激活線粒體自噬，減少I/R誘導(dǎo)的心肌損傷。I/R期間受損的線粒體因功能紊亂而產(chǎn)生過量的ROS，這個(gè)過程還會(huì)激活線粒體自噬。但也有實(shí)驗(yàn)提出了SIRT3對(duì)細(xì)胞自噬的影響在保護(hù)I/R期間心功能方面并不都是有益的。Wei等（2013年）研究表明，SIRT3通過介導(dǎo)乙醛脫氫酶（ALDH2）去乙?；种屏薃LDH2的活性，降低了ALDH2對(duì)I/R的保護(hù)作用。ALDH2是乙醛脫氫酶家族中的一員，具有抗氧化應(yīng)激作用。I/R期間，ALDH2通過乙?；瘉碓鰪?qiáng)其活性。在心肌缺血階段，ALDH2激活A(yù)MPK以抑制mTOR，有利于自噬。在再灌注階段AMPK不再活化，ALDH2通過Akt磷酸化激活mTOR，從而導(dǎo)致自噬的抑制，表明ALDH2對(duì)I/R誘發(fā)的心肌損傷具有保護(hù)作用。而SIRT3的去乙?；饔?，能使ALDH2的乙酰化程度降低，從而降低了其對(duì)自噬的調(diào)控作用。上述研究表明，SIRT3通過調(diào)控自噬來參與I/R的發(fā)展，但SIRT3與自噬的具體聯(lián)系尚不清楚，未來還需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來探索。

四、結(jié) 語

恢復(fù)缺血心肌的血流，是目前治療心肌梗死的主要手段，避免MIRI的發(fā)生，是改善心肌梗死患者預(yù)后的重點(diǎn)。大量的研究表明，SIRT3可以通過多種途徑在MIRI中發(fā)揮保護(hù)心臟的功能，并可能是MIRI的新治療靶點(diǎn)。如何將SIRT3運(yùn)用在MIRI的臨床治療上，還有待于相關(guān)研究的進(jìn)一步深入展開。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2018-10-10）

（本文編輯：楊江瑜）