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    血液透析和腹膜透析對(duì)終末期腎臟病患者腸道菌群的影響

    2019-07-06 10:44:34羅丹張俊趙文波林洪春楊婕綸李詠倢彭暉
    新醫(yī)學(xué) 2019年6期
    關(guān)鍵詞:腹膜菌群測(cè)序

    羅丹 張俊 趙文波 林洪春 楊婕綸 李詠倢 彭暉

    【摘要】 目的探討血液透析和腹膜透析對(duì)終末期腎臟?。?ESRD)患者腸道菌群的影響。方法選擇健康對(duì)照者19名(健康對(duì)照組)、未透析的ESRD患者38例(未透析組)、持續(xù)腹膜透析的ESRD患者25例(PD組)、持續(xù)血液透析的ESRD患者27例(HD組),使用16S rDNA測(cè)序分析研究對(duì)象的糞便樣品中腸道微生物群的組成和功能。結(jié)果與健康對(duì)照組比較,未透析的ESRD患者α多樣性中的Simpson指數(shù)升高(P<0.05),未透析組、PD組、HD患者腸道菌群的α多樣性O(shè)bserved species指數(shù)、Chaol指數(shù)和Simpson指數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。B多樣性分析顯示4組之間物種組成結(jié)構(gòu)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。健康對(duì)照組及未透析組腸道菌群以擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)為主。與未透析組相比,HD組腸道菌群擬桿菌門(mén)減少(P<0.01)。4組研究對(duì)象的腸道菌群在科水平分類中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的菌科有8個(gè)(P均<0.05),其中PD組和HD組腸道中普雷沃特爾菌科比例均較低。與未透析組比較.HD組腸道中毛螺菌科比例增加、脫硫弧菌科和紫單胞菌科比例降低;HD組腸道中理研菌科減少(P均< 0.05)。與健康對(duì)照組相比,未透析組腸道中紫單胞菌科比例增加(P<0.05)。丹毒絲菌科比例在未透析組、PD組、HD組腸道中均有所增加,產(chǎn)堿菌科和韋榮氏菌科比例在健康對(duì)照組、未透析組、PD組腸道中相近,但在HD組腸道中降低(P均<0.05)。結(jié)論血液透析和腹膜透析治療未明顯破壞腸道菌群的多樣性,但改變了ESRD患者腸道菌群的種類和數(shù)量。

    【關(guān)鍵詞】 腸道菌群;終末期腎臟病;透析;16S r脫氧核糖核酸測(cè)序

    人類的腸道中含有超過(guò)100萬(wàn)億個(gè)微生物,它們影響著宿主的營(yíng)養(yǎng)、代謝、生理和免疫功能[1]。腸道微生物包括細(xì)菌、真菌、古生菌、原生動(dòng)物和病毒等,主要以細(xì)菌為主[2]。多項(xiàng)研究表明,慢性腎臟病( CKD)患者腸道菌群的種類和數(shù)量都較健康人群發(fā)生了變化,導(dǎo)致致病菌的增多或腸道代謝產(chǎn)物的蓄積,這些都會(huì)進(jìn)一步影響疾病的進(jìn)程和預(yù)后[3-4]。當(dāng)CKD發(fā)展到終末期腎臟病(ESRD)時(shí),最常見(jiàn)的治療為血液透析和腹膜透析,因血液透析的患者會(huì)以動(dòng)靜脈瘺/移植物或靜脈導(dǎo)管的形式存在血管通路以及嚴(yán)格的飲食限制,而腹膜透析存在長(zhǎng)期的腹膜導(dǎo)管和不斷流人的含有微生物營(yíng)養(yǎng)素的腹膜透析液,這些都可能進(jìn)一步影響人類腸道菌群的組成及功能[5]。目前關(guān)于血液透析及腹膜透析對(duì)腸道菌群影響的研究較少,相關(guān)研究主要集中于將ESRD患者或替代治療的患者腸道菌群與健康對(duì)照者比較,沒(méi)有與未接受血液透析或腹膜透析治療的ESRD患者相比,因?yàn)槟c道菌群的改變可能是替代治療或CKD本身(或兩者兼有)的結(jié)果。針對(duì)這一問(wèn)題,進(jìn)一步確認(rèn)血液透析和腹膜透析對(duì)ESRD患者腸道菌群的影響十分必要。為此,本研究選擇了健康志愿者、未透析的ESRD患者和行腹膜透析或血液透析的ESRD患者,使用16S rDNA測(cè)序分析其糞便樣品中腸道微生物群的組成和功能,現(xiàn)報(bào)告如下。

    對(duì)象與方法

    一、研究對(duì)象

    選擇2018年8月至2019年2月就診于我院的健康體檢者或ESRD患者。ESRD的診斷標(biāo)準(zhǔn):利用CKD流行病學(xué)公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率,腎小球?yàn)V過(guò)率<15 ml/( min.1.73 m2)。排除標(biāo)準(zhǔn):腹瀉者,不能自行進(jìn)食或使用腸內(nèi)、外營(yíng)養(yǎng)干預(yù)者,胃腸道腫瘤、膽道炎癥、炎癥性腸病等消化道疾病者,近3個(gè)月有局部炎癥、全身性感染者,近3個(gè)月服用抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、益生菌等藥物者。共納入109例研究對(duì)象,分為4組:腎功能正常的健康志愿者19名(健康對(duì)照組)、未透析的ESRD患者38例(未透析組)、持續(xù)規(guī)律腹膜透析6個(gè)月以上的ESRD患者25例(PD組)、持續(xù)規(guī)律血液透析6個(gè)月以上的ESRD患者27例(HD組)。本研究操作程序遵循中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)制訂的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),所有操作均征得研究對(duì)象或其親屬的知情同意。

    二、研究方法

    1.樣品采集

    用無(wú)菌棉簽取中段成型大便放入無(wú)菌大便盒,做好標(biāo)記,迅速放入超低溫冰箱中儲(chǔ)存。

    2.腸道菌群的檢測(cè)

    采用16S rDNA測(cè)序分析,通過(guò)糞便DNA基因組提取試劑盒(美國(guó)Qiagen)提取糞便樣品中的DNA,特異性擴(kuò)增樣品中的微生物16S rDNA的高變區(qū),采用高通量測(cè)序平臺(tái)Hiseq或Miseq對(duì)高變區(qū)序列進(jìn)行測(cè)序,然后通過(guò)生物信息學(xué)方法進(jìn)行序列分析和物種注釋,了解樣品的群落組成情況。

    3.數(shù)據(jù)分析

    使用Illumina Hiseq或Miseq測(cè)序平臺(tái)獲得的原始測(cè)序序列,對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行剪切過(guò)濾,獲得有效數(shù)據(jù);通過(guò)測(cè)序序列之間的重疊關(guān)系將序列貼上標(biāo)簽,在給定的相似度下將標(biāo)簽聚類成可操作分類單元( OTU),選取OTU的代表性序列,與數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)獲得物種注釋,從而得到每個(gè)樣品的群落組成信息。腸道菌群的多樣性可用α多樣性和β多樣性進(jìn)行分析,α多樣性中的Observed species指數(shù)和Chaol指數(shù)反映樣品中群落的豐度,即僅考慮群落中物種的數(shù)量,而不考慮群落中每個(gè)物種的豐度情況。α多樣性中的Simpson指數(shù)同時(shí)考慮了物種組成的豐度和均勻度2個(gè)因素,Simpson指數(shù)越高表示腸道菌群分布越不均勻[6]。基于OTU代表序列構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹(shù),結(jié)合物種豐度信息,通過(guò)主坐標(biāo)分析( PCoA),進(jìn)一步比較不同樣品和分組的群落結(jié)構(gòu)差異。通過(guò)LDA分析(線性回歸分析)在各組之間進(jìn)行兩兩比較,當(dāng)中有顯著作用的微生物類群獲得LDA分值(篩選條件LDA分值>2.0,P<0.05),展現(xiàn)組中豐度有顯著差異的菌。B多樣性用Unifrac距離矩陣比較生物的多樣性。Unifrac距離矩陣分為Weighted(加權(quán))和Unweighted(非加權(quán))2種方法,對(duì)不同樣品間的微生物群落構(gòu)成進(jìn)行比較。其中加權(quán)計(jì)算方法僅考慮物種有無(wú)的變化,對(duì)稀有物種比較敏感,加權(quán)計(jì)算方法同時(shí)考慮物種有無(wú)和物種豐度的變化,對(duì)豐度較高的物種更加敏感。同時(shí)記錄距患者采集大便標(biāo)本當(dāng)日最近1次的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查數(shù)據(jù)。

    三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    通過(guò)LEfSe對(duì)分組樣品的物種組成和群落結(jié)構(gòu)差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),區(qū)別2個(gè)或2個(gè)以上生物條件(或者是類群)。該算法強(qiáng)調(diào)的是統(tǒng)計(jì)意義和生物相關(guān)性。使用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示,多組間比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示,2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn),多組間比較Kruskal-Wallis檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用Z2檢驗(yàn)??傮w比較P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,非正態(tài)分布的計(jì)量資料4組間兩兩比較用Bonferroni法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn),P<0.05/6= 0.008為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、健康對(duì)照組、未透析組、PD組、HD組的臨床資料比較

    健康對(duì)照組、未透析組、PD組、HD組的性別、年齡、BMI、血脂比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),4組的血尿素氮、血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率、血紅蛋白、血清白蛋白、血鉀、血鈣、血磷比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均< 0.05)。未透析組、PD組、HD組的糖尿病、高血壓病患者比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均> 0.05),PD組與HD組的透析時(shí)間及透析充分性比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均> 0.05),見(jiàn)表1。

    二、腸道菌群多樣性的改變

    健康對(duì)照組、未透析組、PD組、HD組的Observed species指數(shù)和Chaol指數(shù)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與健康對(duì)照組比較,未透析組ESRD患者α多樣性中的Simpson指數(shù)升高(P<0.008),HD組與PD組間Simpson指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.008),見(jiàn)表2。Unifrac距離矩陣圖非加權(quán)結(jié)果中未透析組、PD組、HD組部分患者與健康對(duì)照組空間距離較遠(yuǎn),提示組間物種組成結(jié)構(gòu)有差異,但各組之間未見(jiàn)明顯分群。未透析組、PD組、HD組患者腸道菌群組內(nèi)樣本較分散,而健康者的樣本較集中(圖1A),提示患者腸道菌群個(gè)體差異較大?;诜羌訖?quán)的PCI主成分和PC2主成分對(duì)4組研究對(duì)象進(jìn)行分析,0表示兩個(gè)微生物群落間OTU的種類一致,采用Bonferroni法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)后,各組間PCI主成分和PC2主成分兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均> 0.008),見(jiàn)圖1B、C。加權(quán)結(jié)果中,4組研究對(duì)象的菌群均較為分散(圖1D),0則表示群落間OTU的種類和數(shù)量均一致,基于加權(quán)的PC1主成分分析顯示HD組的多樣性與ESRD組和PD患者均不同(P均< 0.008),在PC2主成分方面,4組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)圖1E、F。

    三、各組之間腸道菌群組成的差異性分析

    腸道菌群按照門(mén)、綱、目、科、屬進(jìn)行分類,與健康對(duì)照組比較,未透析組中居前3位的優(yōu)勢(shì)菌種為紫單胞菌科(Porphyromonadaceae)、副桿菌屬(Parabacteroides)、顫螺旋菌屬(Oscillo.spira);PD組中居前3位的優(yōu)勢(shì)菌種為紫單胞菌科、副桿菌屬、布勞特菌屬(Blautia);HD組中居前3位的優(yōu)勢(shì)菌種為瘤胃球菌屬( Ruminococcus)、布勞特菌屬、糞球菌屬( Coprococcu.s)。4組患者的腸道中均以擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)和厚壁菌門(mén)(Firmicutes)為主(圖2A)。在相對(duì)豐度排名前6位的菌門(mén)中,與未透析組相比,HD患者腸道中的擬桿菌門(mén)比例減少(圖2B),其余5個(gè)菌門(mén)如放線菌門(mén)(Actinobacteria)、厚壁菌門(mén)、梭桿菌門(mén)(Fusobacteria)、變形菌門(mén)(Proteobacteria)、疣微菌門(mén)(Verrucomicrobia)組間分布均近似。在科水平上,有8個(gè)菌科在各組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),無(wú)論是與對(duì)照組還是未透析組比較,PD組和HD組患者腸道菌群中的普雷沃特爾科(Prevotellaceae)均減少(圖3A)。與未透析組比較,HD組毛螺菌科(Lachnospiraceae)比例較高、紫單胞菌科和脫硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)比例較低,PD組理研菌科(Rikenellaceae)比例較低(圖3B -D、H)。與健康對(duì)照組比較,未透析組紫單胞菌科比例較高,未透析組、PD組、HD組丹毒絲菌科(Erysipelotrichaceae)比例均較高(圖3B、E)。產(chǎn)堿菌科(Alcaligenaceae)和韋榮菌科( Veillonellaceae)在健康對(duì)照組、未透析組、PD組中所占的比例相似(P均> 0.05),但在HD組中下降(圖3F、G)。

    討 論

    在我國(guó),CKD的發(fā)生率逐年上升,多種因素如高血磷、高甲狀腺旁腺素和尿蛋白升高等均可以導(dǎo)致腎功能減退[7]。盡管可以利用血液透析或腹膜透析幫助緩解患者的癥狀,但ESRD患者仍會(huì)出現(xiàn)各種并發(fā)癥,病死率較高。WHO預(yù)測(cè),至2030年,每10萬(wàn)人中有14人因CKD死亡,病死率將持續(xù)增加[8]。CKD患者除了需要長(zhǎng)期接受藥物治療,如抗生素、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥、鈣磷調(diào)節(jié)藥物等,還需嚴(yán)格控制飲食,如避免食用富含鈉、鉀和磷酸鹽的食物等,這些均可影響腸道菌群的定植及生長(zhǎng),易導(dǎo)致心血管疾病、感染、貧血、內(nèi)環(huán)境代謝紊亂等的發(fā)生、發(fā)展[9]。正常情況下,腸黏膜屏障可阻止有害微生物或毒性代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán),腸道菌群能夠維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。腸道菌群失調(diào)時(shí),產(chǎn)生多種毒素,并通過(guò)受損的腸黏膜上皮進(jìn)入血循環(huán)。

    本研究顯示,未透析組的腸道菌群α多樣性較健康對(duì)照組下降,但HD組和PD組的α多樣性與未透析組相似。β多樣性未見(jiàn)明顯分群,但主成分統(tǒng)計(jì)分析顯示各組間存在差異,未透析組、PD組、HD組的組內(nèi)差異較大,提示透析可影響ESRD腸道菌群多樣性,但未造成嚴(yán)重破壞。Crespo-Salgado等[10]對(duì)接受腹膜透析或血液透析治療的美國(guó)中西部?jī)和湍挲g匹配健康兒童的腸道微生物群進(jìn)行比較,采用腹膜透析Whole tree和Chaol指數(shù)評(píng)價(jià),結(jié)果顯示血液透析患兒腸道菌群與健康兒童相似,腹膜透析患兒的α多樣性顯著下降。另有研究對(duì)中國(guó)南方的ESRD患者和健康對(duì)照者進(jìn)行腸道菌群測(cè)序分析,結(jié)果顯示兩者的α多樣性和β多樣性相似[11]。由此推測(cè),研究結(jié)果不一樣可能是受年齡、種族、地域、基礎(chǔ)病因等多種因素的影響。

    本研究還顯示,未透析組腸道中普雷沃特爾科減少,但在PD組和HD組中減少更明顯。HD組腸道中毛螺菌科所占的比例比未透析組明顯增加。普雷沃特爾科和韋榮氏菌科均可產(chǎn)生短鏈脂肪酸[12]。擬桿菌門(mén)主要產(chǎn)生琥珀酸鹽和乙酸鹽[13]。短鏈脂肪酸包括丙酸鹽,乙酸鹽和丁酸鹽,具有維持腸道屏障功能和抗炎作用[14]。腹膜透析和血液透析造成產(chǎn)生短鏈脂肪酸的菌群減少,易導(dǎo)致腸道屏障的破壞和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。有研究表明,CKD患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與毛螺菌科過(guò)度生長(zhǎng)及普雷沃特爾科的減少有關(guān)[3]。上述研究結(jié)果均提示,透析患者易發(fā)生心腦血管疾病的原因可能與某些腸道菌群的數(shù)量變化有關(guān)。普雷沃菌屬(Prevotella)的下降影響糞便的形成及排空[15]。腸道菌群紊亂易導(dǎo)致便秘,代謝產(chǎn)生的有害物質(zhì)經(jīng)腸道上皮吸收增加,促進(jìn)尿毒癥毒素的累積。丹毒絲菌科與結(jié)腸癌和胃腸道炎癥性疾病相關(guān),還與代謝性疾病相關(guān),在肥胖或高膽固醇血癥人群腸道中具有更高比例的丹毒絲菌科[16]。上述研究均提示,ESRD和透析治療會(huì)導(dǎo)致腸道中某些潛在致病菌的增多,疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

    脫硫弧菌科是變形桿菌的一個(gè)亞目,是一種硫酸鹽還原微生物,可利用硫酸鹽進(jìn)行無(wú)氧呼吸,將其還原為硫化氫,一定量的硫化氫對(duì)腸黏膜具有保護(hù)性作用[17]。然而,高濃度的硫化氫對(duì)結(jié)腸收縮性有抑制作用[18-19]的比例多于健康對(duì)照組。與未透析組相比,HD組脫硫弧菌科減少,與健康對(duì)照組相近。此外,在4組研究對(duì)象中僅HD組腸道中產(chǎn)堿菌科減少,有報(bào)道指,腸道中脫硫弧菌科和產(chǎn)堿菌科可以產(chǎn)生脲酶[11]。脲酶分解尿素所產(chǎn)生的氨,會(huì)導(dǎo)致腸道上皮屏障結(jié)構(gòu)和功能的大量破壞,使得腸道源性尿毒癥毒素、內(nèi)毒素、抗原和腸道微生物或其他微生物產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)[15]。有報(bào)道紫單胞菌科的富集與腺瘤和癌有關(guān)[20]。本研究中,未透析組中腸道中紫單胞菌科增多,而HD組腸道中紫單胞菌科減少。由此推測(cè),血液透析在一定程度上可以改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境紊亂,幫助恢復(fù)腸道菌群的平衡。

    Stadlbauer等[21]研究了3例ESRD患者(15例血液透析,15例腹膜透析)的糞便微生物組成和功能,并與21名健康對(duì)照者進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示,與健康對(duì)照者相比,血液透析患者的潛在致病菌增加、有益菌減少,腹膜透析患者的有益菌減少程度較小,并提出了腸道菌群的變化與患者炎癥相關(guān),而與腸道通透性無(wú)關(guān),腎臟替代治療是ESRD中生態(tài)失調(diào)的重要因素。多項(xiàng)研究已經(jīng)報(bào)道過(guò)ESRD患者存在腸道菌群失衡,本研究增加了研究對(duì)象的樣本量,并進(jìn)行腹膜透析和血液透析患者與未透析的ESRD患者腸道菌群構(gòu)成的比較,排除了ESRD本身對(duì)腸道菌群的影響,進(jìn)一步明確了透析對(duì)ESRD患者的影響,以及血液透析和腹膜透析對(duì)腸道菌群改變的不同之處,有助闡明透析造成ESRD患者微量元素及其他臨床相關(guān)指標(biāo)改變的原因,為改善ESRD患者的生活質(zhì)量提供策略。

    本研究有一定的局限性。本研究是單中心橫斷面研究,樣本量較小,可能存在選擇偏倚。相對(duì)于其他物種來(lái)說(shuō),人類個(gè)體間差異較大,易受飲食和藥物等多種因素的影響[22]。日后我們將繼續(xù)追蹤未透析的ESRD患者接受透析治療后腸道菌群的變化,避免個(gè)體差異帶來(lái)的影響。

    綜上所述,無(wú)論是血液透析還是腹膜透析均改變了ESRD患者的腸道菌群組成,ESRD患者腸道菌群的多樣性受到了影響,但沒(méi)有遭到嚴(yán)重破壞。透析治療在某些程度上增加了一些潛在致病菌,易誘發(fā)感染、心血管疾病等并發(fā)癥,但也能通過(guò)透析幫助清除體內(nèi)毒素,抑制致病菌的生長(zhǎng)繁殖和促進(jìn)有益菌的積累,從而緩解腸道菌群的紊亂。腸道微生物群的改變與透析治療腎臟疾病是一個(gè)相互作用的過(guò)程,維持透析患者腸道微生態(tài)平衡具有重要作用。

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