呼出氣一氧化氮在門診慢性咳嗽診治中的意義

李遠(yuǎn)鵬　李天林　陳亮　黃馨瑩　許東平

【摘要】 目的：分析呼出氣一氧化氮（FeNO）在門診慢性咳嗽診治中的臨床意義。方法：回顧性分析2017年10-12月就診廈門長(zhǎng)庚醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診的慢性咳嗽患者88例。58例首診即常規(guī)行FeNO在內(nèi)的相關(guān)檢查為試驗(yàn)組，其中36例（62%）患者FeNO增高，給予包含吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）在內(nèi)的綜合治療;另外30例對(duì)照組患者根據(jù)咳嗽及伴隨癥狀予經(jīng)驗(yàn)性治療，如1周后病情緩解不佳，根據(jù)病情特點(diǎn)選擇做胸片、肺功能、FeNO、24 h雙通道食管pH測(cè)定、皮膚過(guò)敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)等相關(guān)檢查，根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)一步治療。計(jì)算并對(duì)比兩組患者1周咳嗽好轉(zhuǎn)率和不同時(shí)間點(diǎn)咳嗽嚴(yán)重度評(píng)分。結(jié)果：本研究中共診斷88例慢性咳嗽患者，58例試驗(yàn)組患者中36例（62%）FeNO增高，最終確診咳嗽變異型哮喘（CVA）22例（38%），嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎（EB）16例（28%），胃食管反流性咳嗽（GERC）8例（14%），上氣道咳嗽綜合征（UACS）6例（10%），其他原因6例（10%）;予吸入ICS、支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺、制酸、促胃動(dòng)力等單個(gè)或聯(lián)合治療方案;D0、D7、D14咳嗽嚴(yán)重度評(píng)分分別為（4.19±0.75）、（2.44±0.56）、（1.72±0.45）分，1周好轉(zhuǎn)率81%;對(duì)照組最終診斷CVA 10例，EB 7例，GERC 4例，UACS 5例，其他原因咳嗽4例;治療前后D0、D7、D14咳嗽嚴(yán)重度評(píng)分分別為（4.06±0.64）、（3.17±0.75）、（2.13±0.35）分;1周好轉(zhuǎn)率60%，與試驗(yàn)組比較，D7、D14咳嗽嚴(yán)重度評(píng)分及1周好轉(zhuǎn)率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)門診慢性咳嗽患者行FeNO檢查有助于慢性咳嗽的診斷，對(duì)FeNO增高患者使用ICS可能帶來(lái)更快臨床緩解。

【關(guān)鍵詞】 呼出氣一氧化氮; 慢性咳嗽; 吸入糖皮質(zhì)激素

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.05.004 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2019）05-000-03

Clinical Significance of Fractional Exhaled Nitric Oxide Detection in the Diagnosis and Treatment of Chronic Cough in Outpatient Clinic/LI Yuanpeng，LI Tianlin，CHEN Liang，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（5）：-11

【Abstract】 Objective：To analyze the fractional exhaled nitric oxide（FeNO） detection in the diagnosis and treatment of chronic cough in outpatient clinic.Method：A total of 88 patients with persistent cough lasting who visited our hospital from October to December 2017 were enrolled in this study.Fifty-eight patients in the experimental group received routine examination including FeNO at the first visit.Among them，36 cases（62%） had elevated FeNO and received comprehensive treatment including inhaled corticosteroids（ICS）.Thirty patients in the control group were treated empirically，such as poor remission after one week.Chest X-ray，lung function，F(xiàn)eNO，24 hours pH monitoring of esophagus and other related examinations were selected according to the characteristics of the disease，and further treatment based on the results of the examination.1 weeks rate of improvement and cough score were analyzed.Result：In this study，88 cases were diagnosed with chronic cough.In the experimental group 36 cases（62%） of FeNO increased，including 22 cases（38%） of CVA，16 cases（28%） of EB，8 cases（14%） of GERC，6 cases（10%） of UACS and 6 cases of other causes（10%）.After treatment，the experimental group cough score were （4.19±0.75） at D0，（2.44±0.56） at D7 and （1.72±0.45） at D14，1 weeks rate of improvement was 81%.The control group including 4 cases of GERC，5 cases of UACS，10 cases of CVA，7 cases of EB and 4 cases of other causes.The cough score were （4.06±0.64） at D0（vs experimental group，P>0.05），（3.17±0.75） at D7（vs experimental group，P<0.05），（2.13±0.35） at D14（vs experimental group，P<0.05），1 weeks rate of improvement was 60%（vs experimental group，P<0.05）.

Conclusion：FeNO level detection for outpatients with chronic cough is helpful for diagnosis，and those patients treatment with ICS can bring faster clinical remission.

【Key words】 Exhaled nitric oxide; Chronic cough; ICS

First-authors address：Xiamen Changgung Hospital，Xiamen 361028，China

咳嗽作為呼吸系統(tǒng)常見的臨床癥狀，也是機(jī)體重要的神經(jīng)反射，具有避免異物誤吸及清除氣道過(guò)多分泌物的作用，其功能損傷或敏感性異常則導(dǎo)致頻繁劇烈的咳嗽進(jìn)而對(duì)機(jī)體造成侵害，干擾正常的日常生活。目前臨床依據(jù)咳嗽時(shí)間的長(zhǎng)短區(qū)分為急性、亞急性和慢性咳嗽。急性咳嗽短于3周，3～8周者為亞急性咳嗽，慢性咳嗽時(shí)間超過(guò)8周。其中咳嗽時(shí)間超過(guò)8周，無(wú)其他臨床癥狀及胸部影像學(xué)檢查無(wú)明顯異常者稱慢性咳嗽。病因以上氣道咳嗽綜合征（UACS）、咳嗽變異性哮喘（CVA）和胃食管反流性咳嗽（GERC）、嗜酸細(xì)胞性支氣管炎（EB）為多見，占門診咳嗽的大部分[1-2]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）是一種迅速、精確、無(wú)創(chuàng)傷氣道炎癥的檢測(cè)措施[3-4]，本文旨在探討其在門診慢性咳嗽患者診治過(guò)程中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年10-12月在廈門長(zhǎng)庚醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診看診的慢性咳嗽患者88例，其中男39例，女49例，年齡22～65歲，具有咳嗽持續(xù)超過(guò)8周以上，伴或不伴咳痰、胸悶、反酸、胃灼熱、腹脹、鼻塞、流涕，胸部X線或胸部CT檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常并排除近期（4周）服用糖皮質(zhì)激素、鼻炎急性發(fā)作、服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物、嗜煙患者。

1.2 方法

1.2.1 分組 88例慢性咳嗽患者中58例首診即行包括FeNO在內(nèi)的相關(guān)檢查為試驗(yàn)組;30例慢性咳嗽首診根據(jù)臨床癥狀經(jīng)驗(yàn)性治療的為對(duì)照組。

1.2.2 FeNO檢測(cè) 使用無(wú)錫尚沃生物科技有限公司的一氧化氮分析儀，依據(jù)文獻(xiàn)[4-5]推薦進(jìn)行操作及評(píng)估檢查結(jié)果，采用單次呼氣法，呼氣流速控制在（50±5）ml/s，口呼氣壓力控制在10～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），計(jì)量單位為ppb（1 ppb=1 μl/m3=10-9），F(xiàn)eNO<25 ppb為未增高，25～50 ppb為輕度增高，>50 ppb為顯著增高。

1.2.3 肺功能檢測(cè) 采用美國(guó)森迪斯（SENSORMEDICS-vmaxencore 229）全自動(dòng)人體體積描計(jì)儀和意大利（MIR-SpiroLAB III）肺功能儀測(cè)定基礎(chǔ)肺功能，依據(jù)咳嗽病情及肺功能情況行支氣管舒張和/或激發(fā)試驗(yàn)，吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1增加較基礎(chǔ)值≥12%且絕對(duì)值≥200 ml為支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性。依照兩濃度九步法（2 concentration，9 step）吸入組胺進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)，當(dāng)FEV1減少20%基礎(chǔ)值或者FEV1減少20%基礎(chǔ)值所需要的組胺最低累積劑量（PD20-FEV1）≤7.8 μmol為激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性。

1.2.4 24 h雙通道食管pH測(cè)定 采用便攜式（荷蘭MMS-OrionII）動(dòng)態(tài)胃食管pH監(jiān)測(cè)儀。患者檢查前3 d停用抑酸劑及胃腸動(dòng)力藥物、空腹6 h、取坐位，將兩個(gè)pH電極分別經(jīng)鼻孔置入食管下端括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）上5 cm和20 cm處。檢查時(shí)禁止食用pH<5的酸性食物、飲料、咖啡及吸煙等;需要記錄進(jìn)食、平臥開始及結(jié)束時(shí)間;如感胃灼熱、胸痛、惡心、嘔吐不適則須按記錄儀上的記事鍵標(biāo)識(shí)。監(jiān)測(cè)24 h后終止記錄，取出電極，將采集到的信號(hào)輸入計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析并計(jì)算pH<4百分比時(shí)間（%）、pH<4總時(shí)間、pH<4持續(xù)5 min以上的次數(shù)及DeMeester積分，DeMeester評(píng)分≥14.72，和/或SAP≥75%認(rèn)定存在胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）[6]。

1.2.5 咳嗽嚴(yán)重度評(píng)估 采取5分計(jì)分日間咳嗽癥狀積分如下：0分：無(wú)咳嗽;1分：1～2次短暫咳嗽;2分：≥2次短暫咳嗽;3分：頻繁咳嗽，但不影響日?；顒?dòng);4分：頻繁咳嗽且影響日?；顒?dòng);5分：頻繁咳嗽，不能進(jìn)行正常日?；顒?dòng)。夜間咳嗽癥狀積分如下：0分：無(wú)咳嗽;1分：僅在清醒或?qū)⑷胨瘯r(shí)咳嗽;2分：咳嗽致醒1次或早醒：3分：咳嗽致夜間多次驚醒;4分：夜間大部分時(shí)間咳嗽;5分：嚴(yán)重咳嗽不能入睡[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均以（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間率的比較采用字2檢驗(yàn);采用重復(fù)測(cè)量方差分析對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究中共診斷88例慢性咳嗽患者，58例試驗(yàn)組患者中36例（62%）FeNO增高，最終確診咳嗽變異型哮喘（CVA）22例（38%），嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎（EB）16例（28%），胃食管反流性咳嗽（GERC）8例（14%），上氣道咳嗽綜合征（UACS）6例（10%），其他原因6例（10%）（兩組患者一般情況比較見表1）;予吸入ICS、支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺、制酸、促胃動(dòng)力等單個(gè)或聯(lián)合治療方案;D0、D7、D14咳嗽嚴(yán)重度評(píng)分分別為：（4.19±0.75）、（2.44±0.56）、（1.72±0.45）分，1周好轉(zhuǎn)率81%。對(duì)照組最終診斷GERC 4例，UACS 5例，CVA 10例，嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎7例，其他原因咳嗽4例;治療前后D0、D7、D14咳嗽嚴(yán)重度評(píng)分分別為：（4.06±0.64）、（3.17±0.75）、（2.13±0.35）分;1周好轉(zhuǎn)率60%（vs 試驗(yàn)組，P<0.05），兩組患者組間、組內(nèi)多時(shí)間點(diǎn)之間咳嗽嚴(yán)重度評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

根據(jù)目前國(guó)內(nèi)慢性咳嗽相關(guān)的研究認(rèn)為，病因以咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎和胃食管反流性咳嗽為主[8-12]，占呼吸內(nèi)科門診慢性咳嗽病因70%～95%[14]，不同地域之間病因略有差別。慢性咳嗽作為臨床癥狀相對(duì)單一、無(wú)影像學(xué)異常而不被重視，大部分患者在門診沒(méi)有完善檢查常被當(dāng)作支氣管炎給予抗生素、止咳藥治療，療效不佳。

咳嗽本身作為一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)反射，也是機(jī)體自我保護(hù)的神經(jīng)機(jī)制，其感受器分布在呼吸系統(tǒng)及食管、鼻竇、外耳道、胸膜、心包等部位。在外界各種物理或化學(xué)的刺激下咳嗽感受器受到傳入沖動(dòng)增多，從而產(chǎn)生咳嗽癥狀。當(dāng)誤吸或氣道內(nèi)分泌物異常增多時(shí)，咳嗽作為機(jī)體重要的神經(jīng)反射，有助于清除氣道異物及過(guò)多的分泌物，但頻繁劇烈的咳嗽會(huì)導(dǎo)致胸腹疼痛、聲音嘶啞、尿失禁、睡眠差、精神疲憊、心情抑郁等不良后果，嚴(yán)重影響生活和工作[14-15]。

一氧化氮（NO）是機(jī)體內(nèi)一種氣體信號(hào)分子，在多種病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其產(chǎn)生于氣道、血管等組織的上皮細(xì)胞，由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化而成。人體內(nèi)的NOS主要包括內(nèi)皮型（eNOS）、神經(jīng)細(xì)胞型（nNOS）和誘導(dǎo)型（iNOS），前兩者為鈣依賴性結(jié)構(gòu)性表達(dá)存在于正常生理?xiàng)l件下;后者為非鈣依賴性在誘導(dǎo)情況下才表達(dá)。肺組織中的NOS主要為內(nèi)皮型一氧化氮合酶（ eNOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）。呼出氣一氧化氮即由氣道產(chǎn)生的一氧化氮，包括上呼吸道和下呼吸道，在炎癥反應(yīng)等情況下由誘導(dǎo)型一氧化氮合酶催化而生，其作為一種迅速、精確、無(wú)創(chuàng)傷氣道炎癥的檢測(cè)方法，目前在支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性咳嗽、過(guò)敏及過(guò)敏性鼻炎等呼吸系統(tǒng)疾病的診斷和監(jiān)測(cè)中有一定的應(yīng)用價(jià)值[3，16]。

慢性咳嗽病因中以咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞支氣管炎、上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽為主，其中前三者存在相似的嗜酸性氣道炎癥機(jī)制[17-18]，而FeNO作為氣道炎癥的監(jiān)測(cè)手段，對(duì)嗜酸性氣道炎癥有良好的監(jiān)測(cè)意義，本研究旨在研究FeNO是否能作為慢性咳嗽初篩的檢查手段，對(duì)病因的診斷及緩解咳嗽癥狀是否有幫助作用。研究中試驗(yàn)組患者首診即常規(guī)開展FeNO的檢查，對(duì)FeNO增高的患者排除禁忌后給予包括吸入ICS或聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑等在內(nèi)的綜合治療，結(jié)果顯示該組患者咳嗽緩解程度及速度優(yōu)于對(duì)照組。

目前臨床針對(duì)慢性咳嗽的診治均采用Irwin等[1]提出的慢性咳嗽的診斷流程，鑒于EB、UACS、CVA三者具有相似的氣道炎癥特點(diǎn)及FeNO在嗜酸性氣道炎癥中的作用，表中的研究顯示通過(guò)測(cè)定FeNO水平有利于更快的明確診斷方向并制定初步的治療方案，假如患者未進(jìn)一步行相關(guān)檢查明確病因，針對(duì)FeNO增高的患者排除禁忌后給予吸入ICS有助于更快減輕咳嗽癥狀，從而簡(jiǎn)化慢性咳嗽的診治流程。

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