老年COPD患者應(yīng)激激素水平與預(yù)后的關(guān)系

趙 華，肖亞強(qiáng)，黃 業(yè)，陳敏莉，黃秋嬪，閆 萍，謝正福

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530021；2.南寧市第一人民醫(yī)院，廣西 南寧 530022）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾?。?］。由于氣流受限，患者需要額外增加呼吸做功，炎癥反應(yīng)持續(xù)存在或反復(fù)加重，缺氧及二氧化碳潴留均可能導(dǎo)致患者的應(yīng)激反應(yīng)。而應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、腎素、血管緊張素等應(yīng)激激素的異常釋放，從而引發(fā)機(jī)體代謝、生理及病理學(xué)等一系列改變［2］。目前關(guān)于COPD與應(yīng)激反應(yīng)之間相互關(guān)系的報(bào)道極少，本研究旨在探討老年COPD患者應(yīng)激激素水平與其預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 將2014年1月至2017年6月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科就診的92例COPD穩(wěn)定期患者納入觀察組，其中男87例，女5例，年齡73～92（83.4±5.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn):診斷符合慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）［1］的COPD患者；為COPD穩(wěn)定期的患者；病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):COPD急性期；應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素治療的患者；合并惡性腫瘤、高血壓；伴有影響皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、腎素和血管緊張素Ⅱ分泌的內(nèi)分泌和代謝性疾?。黄渌捎绊懠に厮降募膊?；病例資料不全者。正常對(duì)照組為在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科體檢的志愿者，共20例，其中男19例，女1例，年齡69～87（78.8±4.9）歲，排除惡性腫瘤、高血壓和影響皮質(zhì)醇、ACTH、腎素和血管緊張素Ⅱ分泌的其他疾病，并且最近4周內(nèi)無(wú)感染性疾病。兩組的性別構(gòu)成、年齡等一般資料經(jīng)比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且所有志愿者均知情同意。

1.2 方法 建立COPD患者健康檔案，所有患者簽署知情同意書(shū)后，填寫呼吸困難問(wèn)卷（mMRC問(wèn)卷），根據(jù)mMRC問(wèn)卷調(diào)查，將COPD患者分為呼吸困難評(píng)級(jí)1級(jí)組、2級(jí)組、3級(jí)組和4級(jí)組?；颊哂谠缟?點(diǎn)抽外周靜脈血檢測(cè)血清皮質(zhì)醇、ACTH、腎素、血管緊張素Ⅱ以及肺功能，以后定期門診隨訪，隨訪時(shí)間為1年，觀察患者年度慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）發(fā)作次數(shù)，并復(fù)查肺功能，在AECOPD發(fā)病24 h內(nèi)復(fù)查上述指標(biāo)。急性加重癥狀至少包括下述癥狀中的一種:發(fā)熱、咳嗽加重、痰量增加或咳膿痰、呼吸困難加重、合并肺炎。全部COPD患者按2011年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD指南）［3］規(guī)范治療。血清皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎素、血管緊張素Ⅱ全部采用放免分析測(cè)定盒檢測(cè)（北京北方生物技術(shù)研究所），在FJ-2003PST-放射免疫計(jì)數(shù)器上測(cè)試。肺功能采用MINATO AS-507型便攜式肺功能儀測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，所有正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩樣本組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman及Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清應(yīng)激激素水平測(cè)定 見(jiàn)表1。結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，呼吸困難評(píng)級(jí)1級(jí)組各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著變化；2級(jí)組、3級(jí)組和4級(jí)組血清皮質(zhì)醇水平均顯著降低，而血清腎素水平則顯著高于正常對(duì)照組；3級(jí)組和4級(jí)組血清ACTH以及血管緊張素Ⅱ水平均顯著高于正常對(duì)照組。提示2級(jí)及以上組COPD患者即使是在穩(wěn)定期也存在不同程度的應(yīng)激反應(yīng)。

表1 COPD患者血清應(yīng)激相關(guān)激素水平檢測(cè)結(jié)果 （x±s）

2.2 應(yīng)激激素水平與AECOPD事件 年度內(nèi)發(fā)生AECOPD事件共86例，93.47%（86/92），共計(jì)153例次，其中41例發(fā)生AECOPD事件1次，35例發(fā)生2次，10例發(fā)生3次或以上，最多者發(fā)生8次。經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示，AECOPD事件頻率與皮質(zhì)醇水平呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.79，P=0.01），與ACTH、腎素、血管緊張素Ⅱ水平呈顯著正相關(guān)（分別為r=0.81，P=0.00；r=0.53，P=0.00；r=0.56，P=0.00）。

年度內(nèi)首次發(fā)生AECOPD時(shí)，合并呼吸衰竭55例（全部為2型呼吸衰竭），無(wú)呼吸衰竭37例。測(cè)定AECOPD發(fā)病時(shí)患者的應(yīng)激激素，見(jiàn)表2。與無(wú)呼吸衰竭組比較，AECOPD合并呼吸衰竭的患者血清皮質(zhì)醇、ACTH和腎素水平顯著增高（P＜0.05），而血管緊張素Ⅱ未見(jiàn)明顯差異。

表2 AECOPD發(fā)病時(shí)患者血清應(yīng)激相關(guān)激素水平的變化 （x±s）

2.3 應(yīng)激激素水平與肺功能改變的相關(guān)性 觀察期間，患者復(fù)查肺功能，COPD患者年度FEV1平均下降值為22.49±7.57 ml。Pearson相關(guān)分析顯示，F(xiàn)EV1年度下降值與血清皮質(zhì)醇呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.825，P=0.000），與腎素、血管緊張素Ⅱ水平分別呈正相關(guān)（r=0.265，P=0.023；r=0.318，P=0.001），與 ACTH水平無(wú)明顯相關(guān)性（r=0.213，P=0.069）。

3 討 論

應(yīng)激反應(yīng)指機(jī)體受到外界不良因素刺激（如創(chuàng)傷、手術(shù)、失血、感染、中毒、缺氧等）時(shí)，在沒(méi)有發(fā)生特異的病理性損害前所產(chǎn)生的一系列非特異性應(yīng)答反應(yīng)［4］。應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，機(jī)體的交感神經(jīng)會(huì)興奮，并通過(guò)下丘腦導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、血管緊張素等應(yīng)激激素分泌增多，導(dǎo)致器官功能及代謝異常［5-6］。

本研究結(jié)果顯示，呼吸困難評(píng)級(jí)2級(jí)及以上組老年COPD患者清晨血清促腎上腺皮質(zhì)激素、腎素、血管緊張素Ⅱ水平均顯著增高，而皮質(zhì)醇水平顯著低于同年齡健康對(duì)照組。提示即使在COPD緩解期，大部分老年患者也可能因?yàn)椴煌潭鹊娜毖?、氣流受限、額外增加呼吸做功等因素導(dǎo)致機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)；血清皮質(zhì)醇水平與年均AECOPD事件呈負(fù)相關(guān)，皮質(zhì)醇下降水平與FEV1年均下降幅度呈負(fù)相關(guān)，表明COPD患者血清皮質(zhì)醇水平與其預(yù)后可能有密切關(guān)系；AECOPD合并呼吸衰竭的患者皮質(zhì)醇、ACTH、腎素水平較無(wú)呼吸衰竭的患者顯著增高，表明合并呼吸衰竭時(shí)應(yīng)激反應(yīng)更明顯。

迄今為止，關(guān)于應(yīng)激反應(yīng)與COPD之間關(guān)系的研究報(bào)道極少。實(shí)際上，對(duì)于大多數(shù)老年患者來(lái)說(shuō)，COPD與應(yīng)激反應(yīng)之間存在雙向相互影響的關(guān)系，甚至在某種意義上呈惡性循環(huán)。在應(yīng)激過(guò)程中，由于交感和下丘腦活動(dòng)及一系列應(yīng)激激素水平增高，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生一系列生理以及代謝的異常［4］。應(yīng)激時(shí)交感神經(jīng)興奮性增高，可引起呼吸加快，呼吸困難進(jìn)一步加重，同時(shí)可引發(fā)老年患者焦慮；由于腎素-血管緊張素-醛固酮活性增高，可能因水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂從而誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓或心衰等心血管事件［7］；長(zhǎng)期處于應(yīng)激反應(yīng)還可以引起代謝紊亂以及免疫抑制，增加合并感染的風(fēng)險(xiǎn)［8］。

應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，由于促腎上腺皮質(zhì)激素大量釋放，可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，有利于抑制機(jī)體的炎癥過(guò)程［9］。但有別于常見(jiàn)的應(yīng)激反應(yīng)，大多數(shù)老年COPD患者應(yīng)激反應(yīng)時(shí)血清皮質(zhì)醇水平無(wú)明顯升高，甚至處于較低水平，可稱之為“缺陷應(yīng)激反應(yīng)”。其機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān):患者因氣流受限而增加呼吸做功，處于慢性消耗過(guò)程，機(jī)體長(zhǎng)期處于營(yíng)養(yǎng)障礙狀態(tài)，導(dǎo)致其他組織器官功能障礙［10］；COPD反復(fù)急性發(fā)作以及炎癥長(zhǎng)期遷延，炎癥因子和介質(zhì)從肺臟溢出，通過(guò)血液循環(huán)導(dǎo)致機(jī)體其他器官損傷［11］；患者因長(zhǎng)期缺氧和二氧化碳潴留，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，引起腎上腺皮質(zhì)功能紊亂［12］；另外，患者長(zhǎng)期使用包括吸入制劑在內(nèi)的糖皮質(zhì)激素治療，也可能引起醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能障礙［13］。

COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病，發(fā)病時(shí)包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞增生、黏液腺肥大、平滑肌質(zhì)量增加、肺泡破壞、小氣道狹窄和血管重塑。急性加重時(shí)因炎癥反應(yīng)和氣流受限加重導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，正常狀態(tài)下，機(jī)體因應(yīng)激而釋放的皮質(zhì)醇具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。但對(duì)于大多數(shù)老年COPD患者而言，一旦發(fā)生缺陷應(yīng)激反應(yīng)，一方面，由于皮質(zhì)醇釋放不足，容易導(dǎo)致氣道炎癥反應(yīng)失控，不利于病情的有效控制，進(jìn)一步促進(jìn)肺功能減退；另一方面，由于腎素-血管緊張素-醛固酮活性增加，導(dǎo)致血管收縮、水鈉潴留，容易發(fā)生肺心病失代償，增加不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究表明，老年COPD患者長(zhǎng)期存在應(yīng)激激素異常，并可能因此促進(jìn)其肺功能下降，增加發(fā)生AECOPD事件和呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。