缺血性腦卒中患者血清胱抑素C、超敏C反應蛋白水平與腦微出血的相關性研究

蔣媛靜，張永全

（1.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 300193；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦內微小血管破裂或血液微量滲漏所致，微量出血后，以含鐵血黃素為主要成分的血液裂解產物在腦微小血管周圍間隙沉積。由于高場強磁共振成像系統的普及磁敏感加權成像技術（SWI）的應用越來越多，CMBs在正常老年人群中得到越來越多的認識，在中風、阿爾茨海默病、腦淀粉樣變血管病等疾病中更為常見，中風患者中CMBs的存在越來越被認為是病情加重的標志［1］。CMBs最常見的危險因素為高血壓及腦淀粉樣變血管病（CAA）［2］，因此，早期判斷和干預CMBs十分重要。最近越來越多的證據表明，血清胱抑素C（Cys-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）與腦血管疾病密切相關［3］。目前，國內外Cys-C、hs-CRP與CMBs的相關性研究報道尚少見。因此，本研究主要探討缺血性腦卒中患者Cys-C、hs-CRP與CMBs發(fā)生的相關性，以期為缺血性腦卒中合并CMBs患者制定合理的二級預防提供理論和臨床實踐依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年9月—2017年9月廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院門診及住院部首次發(fā)病、病程4周至1年的缺血性腦卒中患者195例。其中男105例，女90例，年齡60.22±9.37歲。

1.2 納入標準 ①年齡45～80歲；②符合缺血性腦卒中診斷標準［4］，經頭顱MRI檢查確診；③發(fā)病4周至1年；④接受Cys-C、hs-CRP等生化指標檢查；⑤本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①不符合上述診斷標準與納入標準者；②有核磁共振檢查禁忌證患者，如安裝心臟起搏器患者、精神病患者、幽閉癥患者等。

1.4 方法 兩組均采集病史并填寫調查表。①一般項目:性別，年齡，身高，體重，吸煙、飲酒史，既往病史（高血壓、糖尿?。?；高血壓診斷標準:3次非同日收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg。②生化指標:兩組于就診第2天早晨8：00～9：00空腹采集靜脈血，檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、Cys-C 和hs-CRP等指標。③腦微出血情況:采用超導型全身磁共振掃描儀（GE Signa Excite HDs，3.0 T），8通道頭部相控陣線圈，全部掃描者獲得常規(guī)橫斷面T1加權成像（T1WI）、T2加權成像（T2WI）、磁共振成像液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）、矢狀位T2WI及SWI序列。CMBs診斷標準:在SWI序列存在被界定為2～5 mm圓形或類圓形的低信號，周圍無水腫且界限清晰，有別于腦出血、流空血管、血管間隙及腦內鈣化，其分布根據解剖位置分為皮層-皮下區(qū)、基底節(jié)-丘腦區(qū)、腦干及小腦。由2名經驗豐富的影像科醫(yī)師閱片，判斷有無CMBs并記錄。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0軟件包進行統計。服從正態(tài)分布的計量資料使用均數±標準差±s）表示，若滿足方差齊性要求，采用兩樣本獨立t檢驗，若方差不齊，采用兩獨立樣本秩和檢驗。非正態(tài)分布的計量資料，采用中位數/四分位數表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數（百分率）表示，組間比較采用χ2檢驗。單因素采用Spearman相關性分析，多因素采用Logistic回歸，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 分組及基線資料比較 195例缺血性腦卒中患者根據頭顱SWI結果分為CMBs組97例和無CMBs組98例，兩組基線資料比較，CMBs組體重、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥）及TG、LDL、Cys-C、hs-CRP水平明顯高于無CMBs組（P＜0.01），兩組年齡、性別、冠心病、吸煙、飲酒、病程、TC水平等比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組基線資料比較 （例）

2.2 兩組多因素臨床資料分析 以缺血性腦卒中是否發(fā)生CMBs設置因變量（是=1，否=0），以單因素分析中差異有統計學意義的變量（體重、高血壓、糖尿病、高脂血癥、TG、LDL、hs-CRP、Cys-C）為自變量，納入Logistic回歸模型進行多因素分析，檢驗Cys-C及hs-CRP是否為CMBs的獨立因素，且是否存在顯著關聯（表2）。模型1（不包括Cys-C）分析結果表明:除了高血壓、糖尿病、高脂血癥、TG作為獨立變量外，hs-CRP是與CMBs存在相關的一個重要的獨立因素（P=0.00）。模型2（不包括hs-CRP）分析結果表明:Cys-C同樣是與CMBs存在相關的一個重要的獨立因素（P=0.015）。此外，即使在模型3中，將hs-CRP和Cys-C同時作為自變量，添加hs-CRP也不會影響Cys-C的顯著關聯性（P=0.027）。

表2 CMBs的影響因素Logistic回歸分析

2.3 缺血性腦卒中hs-CRP、Cys-C與CMBs相關性分析 經Speanman相關性分析，hs-CRP與CMBs成正相關（r=0.567，P=0.000，P＜0.05）；Cys-C 與CMBs成正相關（r=0.476，P=0.000，P＜0.05）；說明hs-CRP和Cys-C水平越高，CMBs發(fā)生率也越高。

3 討 論

CMBs與正常老齡化相關，但也存在血管危險因素，如腦血管疾病、認知功能和阿爾茨海默病等［5-7］。與歐洲人群比較，亞洲人群腦小血管病發(fā)病率更高，在新加坡、香港和韓國的研究中發(fā)現腦微出血發(fā)病率為26.9%。腦小血管?。⊿VD）標志物（包括腦白質高信號、血管間隙、CMBs）增高的主要影響因素是年齡增長和血壓升高，而CMBs可能為進展型卒中的獨立危險因素，且與CMBs數目存在關聯性，但與CMBs位置無關［8］。在ARIC研究中納入了1 677名非癡呆癥社區(qū)動脈粥樣硬化風險參與者，其中24%患有CMBs，16%患有腦葉CMBs，8%患有深度或混合型CMBs［9］。本研究顯示CMBs發(fā)病率較高（46.7%），考慮納入對象為缺血性腦卒中患者有關。另外，本研究結果表明，缺血性腦卒中患者的高血壓、體重、糖尿病、高脂血癥、Cys-C、hs-CRP、TG、LDL與CMBs存在相關性，其中hs-CRP、Cys-C水平與CMBs之間具有更顯著相關性。

腎臟和大腦對血管損傷具有易感性，因兩個器官的微血管調節(jié)在解剖學和功能上是相似的［10］。并列腎單位的腎小球傳入小動脈和腦穿支動脈都是由大的高壓動脈直接產生的小而短的血管［11］。因此，腎臟中的小血管疾病可能提示大腦中存在小血管疾病。Cys-C是由人體中的所有有核細胞產生的120個氨基酸的蛋白質。由于Cys-C由腎小球自由過濾并由近端小管代謝，因此Cys-C已被用作比傳統腎臟標志物如肌酐更敏感的腎功能指標［12］。目前已有研究表明，高血清Cys-C濃度與腦血管疾病密切相關［4］。而hs-CRP水平持續(xù)升高也與心血管疾病和急性缺血性腦卒中不良臨床結果獨立相關［3，13］。在一項基于健康女性的前瞻性研究中發(fā)現，hs-CRP與缺血性腦卒中的相關性高于冠心病，評估hs-CRP可改善中風和冠心病的風險評估［14］。

本研究結果顯示，兩組年齡、性別、冠心病、吸煙、飲酒、病程、TC比較，差異無統計學意義，考慮與本研究樣本量小和納入病例吸煙、酗酒者少等原因有關。CMBs組血清Cys-C、hs-CRP水平明顯較非CMBs組高，該結論與既往研究相似［15-16］。有研究者提出，急性腦卒中患者血清Cys-C增高，在排除混雜因素后，血清Cys-C水平越高，CMBs患病風險也會越高［4］。本研究對缺血性腦卒中合并CMBs進行了Logistic回歸分析，研究中考慮了兩種因素的互相干擾，分別校正Cys-C和hs-CRP因素后發(fā)現，hs-CRP、Cys-C為缺血性腦卒中患者CMBs的危險因素。而未校正相關因素，hs-CRP、Cys-C仍為缺血性腦卒中患者CMBs的危險因素。缺血性腦卒中患者中血清Cys-C、hs-CRP水平與CMBs呈正相關，存在顯著相關性，為缺血性腦卒中的獨立危險因素。

本研究仍存在不足，單中心且研究樣本量不夠大，未來筆者會采取多中心、擴大樣本量做進一步研究，并通過隨機對照方式就兩項指標對不同解剖位置CMBs的預測價值進行深入研究。