柴黃清胰活血顆粒對重癥急性胰腺炎患者炎癥因子的影響

楊偉興，曾 俊，付 裕，仁德芳，祝紅霞，肖國輝，李 志，向 未

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）指因外傷、感染、飲酒等原因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活，從而引起胰腺自身消化的急性炎癥反應(yīng)。重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是伴有全身及局部并發(fā)癥的急性胰腺炎，是胰腺炎中較為兇險的一類［1-4］。SAP并發(fā)癥危害嚴(yán)重，包括急性呼吸窘迫綜合征、心力衰竭與心律失常、急性腎衰竭、全身感染等［2，5］。

SAP起病急，有關(guān)流行病學(xué)研究表明其死亡率達(dá)20%～30%［6-7］。近年來，我國SAP發(fā)病率逐年增高，已成為急腹癥中發(fā)病率及死亡率較高的疾病［4］。其不良的預(yù)后，嚴(yán)重影響患者的生活、工作質(zhì)量。近期研究表明中醫(yī)藥在治療SAP方面可以發(fā)揮一定效果。柴黃清胰活血方是我院名老中醫(yī)周德端教授在長期臨床診治AP過程當(dāng)中總結(jié)的有效經(jīng)驗方，其臨床療效顯著。為方便患者服用，便于臨床推廣，故將該方經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)工藝加工制成柴黃清胰活血顆粒，有清熱解毒、通腑泄熱、行氣止痛之良效［4，8-9］。本研究觀察柴黃清胰活血顆粒對SAP的療效及對血清IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18水平的影響，探討其機(jī)制，為柴黃清胰活血顆粒臨床應(yīng)用于治療SAP和新藥研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于2017年9月至2018年9月西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科住院的重癥急性胰腺炎患者，將96例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組（對照組）和柴黃清胰活血顆粒組（治療組），另招募健康患者43人，作為健康組對照。對照組45例，年齡33～66歲（49.6±16.4）歲，男22例，女23例。治療組51例，年齡38～67歲（52.3±13.6）歲，男25例，女26例。健康組43例，年齡32～67歲（49.6±16.4）歲，男21例，女22例。三組間年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①急性胰腺炎診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）》［5］，②年齡18～70歲；③患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入院時間距發(fā)病時間超過72 h者；②孕期、哺乳期婦女；③合并多臟器嚴(yán)重病變者；④近3個月使用影響免疫反應(yīng)藥物者；⑤院外經(jīng)過其它中藥治療者；⑥對本藥物過敏者。

1.4 治療方法 基礎(chǔ)治療方案按照2013年《中國急性胰腺炎診治指南（2013，上海）》［5］。對照組患者行西醫(yī)綜合治療，包括禁食、胃腸減壓、適量液體復(fù)蘇、抑制胰腺外分泌、控制感染、糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂等，療程7天。治療組在上述基礎(chǔ)治療上再聯(lián)合柴黃清胰活血顆粒（由生大黃、黃芩、梔子、桃仁、赤芍、丹參、柴胡、白芍、枳實、厚樸、延胡索、黃芪、甘草、蒲公英組成，規(guī)格:10 g/袋，為院內(nèi)制劑，由西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院制劑室提供）。具體用法為:柴黃清胰活血顆粒10 g+100 ml溫開水（34℃左右）口服，從早上6點至晚上12點，每4 h 1次；柴黃清胰活血顆粒10 g+100 ml溫開水（34℃左右）灌腸，從早上6點至晚上12點，每4 h 1次，療程7天。根據(jù)患者病情好轉(zhuǎn)情況調(diào)整口服及灌腸次數(shù)［4］。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后炎性因子指標(biāo)變化情況，分別測定治療前及治療后7天患者的血清IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18水平。兩組患者均于入院時、治療第7天進(jìn)行急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ評分）［10］，比較兩組治療前后評分。

應(yīng)用 ELISA 法檢測外周血 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18水平，方法如下:采集兩組清晨空腹靜脈血5ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，4℃保存?zhèn)溆?。IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18測定試劑盒均購自北京艾媚麗生物科技有限公司。

1.6 統(tǒng)計分析 使用SPSS20.0統(tǒng)計軟件將所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表達(dá)，采用t檢驗，計數(shù)資料以頻數(shù)和/或構(gòu)成比表示，進(jìn)行χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前血清炎癥因子水平比較 治療前，治療組和對照組患者血清IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18水平差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但均高于健康組（P＜0.05），見表1。

表1 三組治療前炎癥因子水平比較 （pg/ml，x±s）

2.2 治療組和對照組治療前后炎癥因子水平比較 治療7天后，治療組與對照組患者IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），而且治療組較對照組下降更加明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后炎癥因子水平比較 （pg/ml，x±s）

2.3 治療組與對照組治療前后APACHEⅡ評分比較 治療前，治療組與對照組患者APACHEⅡ評分無明顯差異（P＞0.05）。治療7天后，兩組患者APACHEⅡ評分均明顯下降，而且治療組較對照組下降更加明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組APACHEⅡ評分比較 （分，x±s）

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例，發(fā)生率為7.8%，對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，發(fā)生率為11.1%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具體見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)情況比較 ［例（%）］

3 討 論

近年來我國SAP發(fā)病率逐年升高，其并發(fā)癥多、病死率高，對個人及社會造成嚴(yán)重不良影響，已成為診治重點及難點［2-4］。目前西醫(yī)常規(guī)治療SAP手段主要包括心電監(jiān)護(hù)、吸氧、禁食、適量補(bǔ)液、抑制胰腺外分泌、控制感染等。近期有研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療SAP較單獨運(yùn)用西醫(yī)療效好，能降低并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率［11-13］。

SAP發(fā)病機(jī)制并沒有完全闡明，有研究表明，胰腺組織損傷后會產(chǎn)生一系列炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子α等［14-15］。炎癥因子的一系列作用最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子可促進(jìn)消化酶的生成、貯存以及釋放，加快胰腺腺泡壞死，研究表明這些炎癥因子的水平可用來判斷損傷的輕重，且成正相關(guān)［16］。腫瘤壞死因子α是炎癥反應(yīng)中最早啟動的因子，可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1、IL-6與IL-8等多種炎性因子，最終產(chǎn)生“瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)”效果，對胰腺組織造成嚴(yán)重?fù)p害［4，16-17］。因此炎癥因子在SAP發(fā)展過程中起到重要作用［14，18］。

根據(jù)SAP起病的誘因、起病部位及臨床相關(guān)特征，可將其歸屬于中醫(yī)“脅痛”“脾心痛”“腹痛”等范疇。研究認(rèn)為其基本病機(jī)是氣機(jī)阻滯，濕熱阻滯中焦，以行氣攻下、瀉熱除濕為治法。本病常因飲食失節(jié)、感受邪氣等誘發(fā)，在機(jī)體激烈的正邪交爭中，往往內(nèi)生有痰、虛、瘀等病理表現(xiàn)，從而表現(xiàn)為虛實夾雜的癥候［11-13］?，F(xiàn)代研究證明中醫(yī)對SAP有一定治療效果［4］。張昊天等［19］、李磊等［20］研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯、清胰湯輔助治療SAP可降低血清炎癥因子水平，顯著降低患者病死率及并發(fā)癥的發(fā)生率。

我們前期的研究表明柴黃清胰活血方治療SAP療效顯著，起到清熱解毒、活血化瘀、行氣止痛之良效，可有效改善患者預(yù)后［4，8-9］。本研究的治療組和對照組患者在治療7天后炎癥因子水平明顯下降，且治療組下降更明顯，說明柴黃清胰活血顆粒具有抗炎的效果，可顯著降低患者血清炎癥因子水平。柴黃清胰活血顆?？梢越档虯PACHEⅡ評分，可能與柴黃清胰活血顆粒的抗炎、保護(hù)臟器功能、提高機(jī)體抵抗力等功效有關(guān)。

上述研究結(jié)果表明在基礎(chǔ)治療上加用柴黃清胰活血顆?？梢杂行Ы档突颊逜PACHEⅡ評分、多種炎癥因子水平，提示柴黃清胰活血顆粒可有效的治療SAP，其機(jī)制可能與降低IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18水平，阻止急性胰腺炎病情的進(jìn)展相關(guān)。