膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

張榮 張向東 趙明宇

【摘 要】 膝骨關(guān)節(jié)炎是老年常見(jiàn)退行性病變，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其與年老之肝腎虧虛、外感風(fēng)寒濕邪等因素相關(guān)，西醫(yī)學(xué)對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的研究較多，各種細(xì)胞因子對(duì)其發(fā)生發(fā)展有著促進(jìn)或者抑制作用。膝骨關(guān)節(jié)炎的治療方法有非藥物治療、藥物治療、物理治療、手術(shù)治療和基因治療等，臨床療效較為明確。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝;發(fā)病機(jī)制;治法;綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）多發(fā)于中老年人，是一種退行性關(guān)節(jié)病變，以疼痛、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形等為主要臨床表現(xiàn)，病理學(xué)變化見(jiàn)于關(guān)節(jié)軟骨損傷、骨贅形成、軟骨下骨及半月板等組織的改變。研究表明，我國(guó)KOA患病率為18%，女性患病率明顯高于男性[1]。目前，KOA發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床治療方法多種多樣，中西醫(yī)治療方法各有所長(zhǎng)。中醫(yī)學(xué)各家流派對(duì)本病的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)有著獨(dú)到見(jiàn)解，利用傳統(tǒng)中醫(yī)特色治療KOA效果顯著。西醫(yī)學(xué)除傳統(tǒng)藥物及手術(shù)治療方法外，也出現(xiàn)了新的方法如沖擊波治療、基因治療等。本文總結(jié)近年來(lái)KOA的病因病機(jī)及治法，以供各位同道借鑒。

1 病因病機(jī)

1.1 中醫(yī)病因病機(jī) KOA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“痹病”“膝痹”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病多與外感風(fēng)寒濕邪、年老體衰等因素有關(guān)?！端貑?wèn)·上古天真論篇》曰：“七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)。八八，天癸竭，精少，腎臟衰，則齒發(fā)去，形體皆及?！闭J(rèn)為肝腎衰竭是人體筋骨功能減退的原因?！端貑?wèn)·痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也?！闭J(rèn)為痹病的發(fā)生與風(fēng)寒濕邪密切相關(guān)?！稄埵厢t(yī)通》曰：“經(jīng)云：膝者筋之府，屈伸不能，行則僂俯，筋將憊矣。故膝痛無(wú)有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕襲之。”總之，古代醫(yī)家認(rèn)為，本病病因病機(jī)在于肝腎不足加外邪侵襲，屬本虛標(biāo)實(shí)證。

現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家在繼承前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)其認(rèn)識(shí)進(jìn)行了總結(jié)與升華。袁芳等[2]認(rèn)為，本病根本原因在于肝腎虧虛，而瘀血阻絡(luò)是其關(guān)鍵病機(jī)，治療宜應(yīng)用補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、通絡(luò)止痛之法。王培民[3]認(rèn)為，KOA發(fā)病在于腎陽(yáng)虧虛，筋脈失養(yǎng)后受風(fēng)寒濕邪侵襲，腎陽(yáng)虧虛陽(yáng)氣衰弱，正氣不足難以抵擋外邪入侵，筋脈受阻氣血不通致使局部疼痛。也有醫(yī)家結(jié)合地理環(huán)境強(qiáng)調(diào)KOA是內(nèi)外之邪的共同作用。盧敏[4]提出KOA的病機(jī)為“虛、毒、瘀”，“虛”意指氣血及肝腎虧虛，導(dǎo)致局部筋脈失養(yǎng);“毒”意指在“虛”的基礎(chǔ)上受風(fēng)寒濕外邪侵襲，氣血虧虛致臟腑功能下降而內(nèi)生痰濕之邪，內(nèi)外之病理因素共同作用;“瘀”是久病的病理產(chǎn)物，導(dǎo)致筋不柔骨不堅(jiān)。黃憲章[5]認(rèn)為，嶺南地區(qū)KOA發(fā)病原因在于風(fēng)寒濕邪及風(fēng)熱濕邪的侵襲，飲食不節(jié)致脾胃虛弱化生內(nèi)在寒濕及年老體弱內(nèi)臟功能失調(diào);病機(jī)在于風(fēng)寒濕熱邪滯留筋脈關(guān)節(jié)致經(jīng)脈閉阻。

1.2 西醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制 炎癥因子、細(xì)胞合成及代謝因子、激素等與KOA發(fā)病關(guān)系密切。免疫調(diào)節(jié)因子白細(xì)胞介素（IL）分為抗炎及促炎兩大類，前者包括IL-4、IL-10、IL-13及IL-24等，后者包括IL-1、IL-5、IL-6及IL-7等。IL-7不僅能刺激機(jī)體免疫細(xì)胞活性的表達(dá)，也能刺激腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6等促炎因子的生化反應(yīng)[6]。TNF-α是OA發(fā)病過(guò)程中重要的炎癥細(xì)胞因子，有研究表明，TNF-α在OA患者中表達(dá)增高引起滑膜增生與肥厚，不僅促進(jìn)軟骨細(xì)胞蛋白酶激活劑的分泌，加速軟骨膠原蛋白的溶解，還間接引起滑膜腺體萎縮，從而加速OA進(jìn)展[7]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌來(lái)源包括參與炎癥反應(yīng)的巨噬細(xì)胞及軟骨下骨的成骨細(xì)胞[8]，在OA中晚期軟骨深層軟骨細(xì)胞高度表達(dá)促進(jìn)新血管形成。新血管形成后骨髓內(nèi)的基質(zhì)干細(xì)胞沿血管進(jìn)入軟骨表面，分化為成骨細(xì)胞并分泌Ⅰ型膠原蛋白，使鈣磷沉積，形成骨組織后導(dǎo)致骨贅[9]。KOA過(guò)程中出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛是因?yàn)樾卵艿男纬砂殡S無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維的形成[10]，該神經(jīng)纖維不僅對(duì)軟骨的缺氧和壓力有疼痛反應(yīng)，也能反過(guò)來(lái)促進(jìn)血管活性物質(zhì)的釋放促進(jìn)局部炎癥發(fā)生，引起膝關(guān)節(jié)體征性的疼痛及功能障礙表現(xiàn)[9]。

雌激素通過(guò)雌激素受體（ER）作用于關(guān)節(jié)組織，而ER已被證實(shí)存在于成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞中，且雌激素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、滑膜等都有一定影響。研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇與KOA嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[11]。雌激素可抑制滑膜細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，進(jìn)而對(duì)軟骨起到保護(hù)作用。雌激素缺乏會(huì)降低對(duì)炎癥因子如IL-1β、TNF-α等的抑制作用，加速軟骨表面的破壞，出現(xiàn)游離骨碎片而反向加重炎癥。

2 治療方法

2.1 健康教育 通過(guò)健康教育告知患者采取正規(guī)功能鍛煉、避免負(fù)重、減輕體質(zhì)量等方式，提高患者自我管理意識(shí)及能力，在康復(fù)階段起到一個(gè)良好的預(yù)防及穩(wěn)定作用。良好的健康教育還能增強(qiáng)醫(yī)患之間溝通、防止過(guò)度鍛煉。國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)（OARSI）KOA非手術(shù)治療指南中推薦股四頭肌鍛煉、有氧運(yùn)動(dòng)、游泳、太極拳等[12]。太極拳可以提高機(jī)體穩(wěn)定性，增強(qiáng)下肢肌力，改善患者本體感覺(jué)，并減輕膝關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)僵硬程度[13]。功能鍛煉能夠增強(qiáng)膝關(guān)節(jié)周圍肌力，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，穩(wěn)定膝關(guān)節(jié)，提高KOA臨床療效，減輕患者術(shù)后疼痛，促進(jìn)恢復(fù)關(guān)節(jié)形態(tài)及功能[14]。

2.2 藥物治療

2.2.1 中藥治療 榮兵等[15]運(yùn)用獨(dú)活寄生湯連續(xù)4周口服，治療后患者血清中疼痛介質(zhì)前列腺素E2、P物質(zhì)、多巴胺、5-羥色胺等含量較治療前降低，表明獨(dú)活寄生湯能夠起到鎮(zhèn)痛作用。婁菲菲等[16]應(yīng)用骨痛散封包聯(lián)合CG-200B場(chǎng)效應(yīng)治療儀治療4周，結(jié)果顯示，采用骨痛散封包治療KOA可顯著降低關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1β含量及外周血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-3的表達(dá)，從而改善關(guān)節(jié)疼痛及功能。湯劍斌[17]在傳統(tǒng)制劑的基礎(chǔ)上加減中藥制成靈柏消腫膏外敷于患處，結(jié)果顯示，該法治療KOA能避免胃腸道反應(yīng)，亦能祛風(fēng)除濕、消腫止痛。

2.2.2 西藥口服治療 口服西藥大致分為鎮(zhèn)痛藥及軟骨保護(hù)藥。其中鎮(zhèn)痛藥又分為解熱鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥及阿片類藥物，軟骨保護(hù)藥分為氨基葡萄糖、硫酸軟骨素和雙醋瑞因等[18]。解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰氨基酚、阿司匹林等，多用于快速緩解病情，不能延緩疾病發(fā)展及長(zhǎng)期治療。非甾體抗炎藥有雙氯芬酸鈉、洛索芬酸鈉、塞來(lái)昔布及美洛昔康等，主要發(fā)揮抗炎止痛及促進(jìn)軟骨基質(zhì)蛋白聚糖合成的作用。阿片類藥物有曲馬多及可待因，有一定的依賴性及耐藥性，應(yīng)避免長(zhǎng)期服用，主要用于前兩種藥物療效不明顯的情況。

軟骨保護(hù)藥能一定程度上修復(fù)和補(bǔ)充受損的軟骨，并延緩疾病進(jìn)程。鹽酸氨基葡萄糖含有人體內(nèi)合成軟骨所需的氨基單糖，能夠提高骨及軟骨等組織的代謝及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，增強(qiáng)滑膜液的合成及黏稠度[19]。硫酸氨基葡萄糖則能刺激軟骨母細(xì)胞合成多聚氨基葡萄糖，抑制對(duì)軟骨、肌腱、韌帶具有破壞性的酶，并且有抗炎作用[20]。硫酸軟骨素能夠抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB的活性及核轉(zhuǎn)位，從而發(fā)揮對(duì)OA的作用[21-22]。雙醋瑞因能夠抑制炎癥因子并促進(jìn)生長(zhǎng)因子的生成，治療OA起到抗炎止痛、促進(jìn)軟骨修復(fù)的作用。研究表明，氨基葡萄糖與雙醋瑞因聯(lián)合使用能夠改善半月板損傷[23]。口服藥物多有胃腸道、肝腎功能及心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，因此應(yīng)適當(dāng)配合保護(hù)胃黏膜及心血管藥物，定時(shí)檢查肝腎功能。

2.2.3 關(guān)節(jié)腔注射 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射使用藥物為透明質(zhì)酸、臭氧、糖皮質(zhì)激素及自體富血小板血漿（PRP）。透明質(zhì)酸是關(guān)節(jié)腔內(nèi)重要組成成分，可以緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量[24]。醫(yī)用臭氧簡(jiǎn)便效廉，當(dāng)有效質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 μg·mL-1時(shí)能在對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨不產(chǎn)生破壞的同時(shí)緩解癥狀[25]。糖皮質(zhì)激素使用需十分注意，激素不僅能夠緩解癥狀，也能加重軟骨磨損，一是影響鈣磷吸收，二是降低痛覺(jué)敏感性[26]。PRP是患者自身全血離心分離出的富含多種生長(zhǎng)因子的血小板濃縮物，多用于KOA早期治療。PRP治療KOA機(jī)制可能為促進(jìn)局部成骨分化并發(fā)揮骨重建的活性，從而抑制軟骨退變促進(jìn)其修復(fù)[27]。

2.3 針灸、推拿治療 針灸方法有普通針刺、溫針灸法、電針?lè)ā⒋探j(luò)放血法、火針?lè)ā⑨樀斗巴篚揍樂(lè)ǖ萚28]。膝關(guān)節(jié)為足陽(yáng)明胃經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、足少陽(yáng)膽經(jīng)、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)等經(jīng)脈所過(guò)，應(yīng)辨證論治，合理選穴，以調(diào)陰陽(yáng)、活氣血、通經(jīng)絡(luò)。研究表明，針灸治療聯(lián)合中藥熏蒸或推拿等臨床療效更佳。針灸治療能夠消除關(guān)節(jié)腫脹，對(duì)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限改善不明顯。推拿則能很好地改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，但不適宜于關(guān)節(jié)腫脹的人群[29]。推拿手法按作用部位分為腹部推拿和膝部推拿，具有促進(jìn)軟骨修復(fù)、加快炎癥物質(zhì)吸收、調(diào)整下肢及膝關(guān)節(jié)局部生物力學(xué)平衡的作用[30]。王大力[31]通過(guò)腹部推拿結(jié)合中藥熏蒸，對(duì)沖脈穴位進(jìn)行點(diǎn)按推拿，刺激十二經(jīng)脈氣血及肝腎功能并調(diào)節(jié)脾經(jīng)以滋補(bǔ)后天之氣。

2.4 物理治療 近年來(lái)，體外沖擊波療法（ESWT）在骨傷科運(yùn)用廣泛，治療疾病主要依賴成骨與代謝激活效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械力效應(yīng)及封閉痛覺(jué)神經(jīng)感受器等作用[32]。趙愛(ài)琴等[33]運(yùn)用ESWT治療KOA，結(jié)果表明，該療法能明顯改善膝關(guān)節(jié)功能及癥狀，并能降低骨關(guān)節(jié)炎病理進(jìn)程中的Chemerin水平，從而抑制免疫炎癥發(fā)生。王彥鵬等[34]運(yùn)用ESWT聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA患者，結(jié)果顯示，IL-32較治療前降低而Dickopff相關(guān)蛋白1（DKK-1）較治療前升高，該聯(lián)合療法改善膝關(guān)節(jié)功能及疼痛的作用機(jī)制可能與降低IL-32和提高DKK-1水平相關(guān)。

2.5 手術(shù)治療 KOA的手術(shù)方式有關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)術(shù)、膝關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)及關(guān)節(jié)置換術(shù)。關(guān)節(jié)鏡手術(shù)多適用于年齡偏大、體質(zhì)量較輕、下肢力線改變不明顯、治療期望值不高及要求能夠短時(shí)間緩解癥狀的患者[35]。張海森等[36]運(yùn)用關(guān)節(jié)鏡術(shù)對(duì)伴有半月板損傷的KOA患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)鏡術(shù)能改善患者癥狀及關(guān)節(jié)功能，并能一定程度上降低患者血清IL-17水平。關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)術(shù)目前包括多能干細(xì)胞刺激技術(shù)、軟骨移植技術(shù)等。膝關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)又包含脛骨/腓骨近端截骨術(shù)、股骨遠(yuǎn)端截骨術(shù)。脛骨近端截骨術(shù)總體優(yōu)點(diǎn)在于避免暴露外側(cè)腓骨頭，減少腓神經(jīng)及外側(cè)副韌帶損傷[35]，術(shù)式有外側(cè)閉合楔形高位脛骨截骨術(shù)、內(nèi)側(cè)開(kāi)放楔形高位脛骨截骨術(shù)、穹頂樣高位脛骨截骨術(shù)及脛骨髁外翻截骨術(shù)[37];腓骨近端截骨術(shù)能夠有效緩解膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)疼痛，糾正關(guān)節(jié)力線，改善功能，且具有術(shù)中損傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[38]。關(guān)節(jié)置換術(shù)有全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）、單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)（UKA）及髕骨關(guān)節(jié)置換術(shù)。TKA指征為非手術(shù)治療6個(gè)月后仍出現(xiàn)持續(xù)疼痛癥狀[39]，常見(jiàn)術(shù)后并發(fā)癥為疼痛、感染、下肢深靜脈血栓等，假體周圍骨折較少見(jiàn)。研究表明，UKA對(duì)年齡在55歲以下的內(nèi)側(cè)間室KOA患者近期效果較好[40]。TKA矯形及翻修較UKA更優(yōu)，而UKA在內(nèi)側(cè)間室性KOA治療中軟組織剝離面積較小，能更少破壞正常間室，截骨量少且膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)快[41]。

2.6 基因治療 基因療法是指通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)編碼與軟骨細(xì)胞因子生長(zhǎng)相關(guān)的細(xì)胞因子促進(jìn)軟骨生成或是抗炎因子抑制炎癥反應(yīng)，以保證在機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間作用并達(dá)到治療KOA目的。目前，該療法相關(guān)研究并不多見(jiàn)，但已有研究表明，使用基因療法后KOA癥狀能夠明顯長(zhǎng)效的改善[42]。

2.7 其他療法 KOA治法還包括軟組織工程技術(shù)、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植術(shù)、生長(zhǎng)因子治療、間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體治療等。其中軟組織工程技術(shù)支架材料運(yùn)用于關(guān)節(jié)軟骨損傷，要求其性能與軟骨原本的微環(huán)境接近，能夠有更好的仿生性。

3 小 結(jié)

KOA中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)為肝腎虧虛，又外邪侵襲，或根據(jù)各流派對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不同而有不同的見(jiàn)解。西醫(yī)學(xué)對(duì)KOA的認(rèn)識(shí)除退行性病變外，也充分肯定了炎癥因子、細(xì)胞代謝與生長(zhǎng)因子及激素在疾病中的作用。根據(jù)KOA的病因病機(jī)，也提出了非藥物治療、藥物治療及手術(shù)治療、軟組織工程技術(shù)治療、基因治療等方法。相信隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)KOA的認(rèn)識(shí)會(huì)越來(lái)越明確，療效也會(huì)更佳。

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收稿日期：2018-12-28;修回日期：2019-04-02