5-叔丁基-1-茚酮合成研究

陸 軍，劉 輝，吳志民

(蘇州華道生物藥業(yè)股份有限公司，江蘇 蘇州 215008)

5-叔丁基-1-茚酮是一個(gè)重要的化工產(chǎn)品，是生產(chǎn)醫(yī)藥和有機(jī)光電材料的中間體。TRPV1類拮抗劑能通過(guò)阻斷辣椒堿、質(zhì)子(pH5)、熱等激活TRPV1的效應(yīng)，從而阻斷疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的作用，進(jìn)而起到鎮(zhèn)痛的作用[1]?；衔颮-N-(5-叔丁基茚滿-1-基)-N'-(1H-吲唑-4-基)脲(ABT-102)具有鎮(zhèn)痛活性，可以使得相關(guān)的TPPV1誘導(dǎo)的高熱效應(yīng)逐漸消失，能夠有效降低炎性反應(yīng)及術(shù)后疼痛，骨關(guān)節(jié)炎和癌癥痛；該化合物最為關(guān)鍵的中間體是R-5-叔丁基-1-氨基茚滿，這需以5-叔丁基-1-茚酮為原料進(jìn)行合成[2]。

如今，由于有機(jī)光電材料具有成本低、種類多、能夠大面積成膜和便于光電集成等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于有機(jī)太陽(yáng)能電池、有機(jī)發(fā)光二極管、有機(jī)場(chǎng)效應(yīng)管、有機(jī)光電導(dǎo)體、光動(dòng)力學(xué)醫(yī)療、三維微加工等許多領(lǐng)域[3]。星型齊聚物是一類更為新穎的有機(jī)共軛齊聚物，具有很多獨(dú)特的性能和優(yōu)點(diǎn)得到了廣泛的關(guān)注。由于星型材料能夠有效減少分子間堆積，并減少交聯(lián)效應(yīng)；當(dāng)被制備成膜后，和線型材料相比，星型材料的光電性能有很大的提高；其中，性能良好的叔丁基取代三聚茚，就需要以5-叔丁基-1-茚酮為原料進(jìn)行制備[4]。

由此可見(jiàn)，5-叔丁基-1-茚酮的市場(chǎng)需求量很大，經(jīng)濟(jì)價(jià)值極高，具有良好的開發(fā)前景。

關(guān)于5-叔丁基-1-茚酮的合成，最早的相關(guān)報(bào)道，是以3-叔丁基苯丙酸為原料，在氟化氫的催化作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物[5]；該方法所使用原料價(jià)格高，不易獲得，并且使用氟化氫為催化劑，危險(xiǎn)性大，對(duì)設(shè)備要求高，很難進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。本文參考文獻(xiàn)[2]的合成方法，以價(jià)廉易得的化工產(chǎn)品叔丁基苯和3-氯丙酰氯為起始原料，先經(jīng)傅-克酰基化反應(yīng)合成4-(3-氯丙?；?-叔丁基苯，后者再經(jīng)傅-克烷基化反應(yīng)關(guān)環(huán)生成目標(biāo)產(chǎn)物5-叔丁基-1-茚酮(圖1)。

該合成工藝原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和可控，基本無(wú)危險(xiǎn)性，中間體4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯無(wú)需提純可直接用于下一步反應(yīng)，后處理簡(jiǎn)單方便，收率較高，可適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

圖1 5-叔丁基-1-茚酮的合成Fig.1 Synthesis of 5-tert-butyl-indan-1-one

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1HNMR由Bruker AMX 400核磁共振儀上測(cè)定，以CDCl3為溶劑，四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)；產(chǎn)物純度由島津GC-2018氣相色譜儀(AT.SE-54色譜柱)進(jìn)行檢測(cè)；熔點(diǎn)由SGW X-4顯微熔點(diǎn)測(cè)試儀檢測(cè)，溫度計(jì)未經(jīng)校準(zhǔn)。

所用試劑均為市售分析純、化學(xué)純或工業(yè)級(jí)藥品，使用前無(wú)需特別純化處理。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 4-(3-氯丙?；?-叔丁基苯合成

在反應(yīng)瓶中加入2 L叔丁基苯，冰-鹽水冷卻，機(jī)械攪拌下分批加入279.3 g(2.1 mol)無(wú)水三氯化鋁，控制反應(yīng)體系溫度0～5℃，慢慢滴加254 g(2 mol)3-氯丙酰氯；滴加完畢，維持0～5℃反應(yīng)2h，然后升溫至15℃繼續(xù)反應(yīng)2h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料消失即可停止反應(yīng)。

冰-鹽水冷卻，控制反應(yīng)體系溫度10℃以下，慢慢滴加10%鹽酸萃滅反應(yīng)，待體系中固體全部消失停止滴加鹽酸，靜止分層；有機(jī)相分別使用食鹽水、碳酸鈉水溶液、食鹽水洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淺黃色油狀物400 g，收率89%，產(chǎn)品無(wú)需提純可直接用于下一步反應(yīng)。柱層析提純得分析樣品，1H NMR (400 MHz,CDCl3):1.35(s,9H),3.42(t,J=7.6,2H),3.94(t,J=7.6,2H),7.51(d,J=8Hz,1H),7.91(d,J=8Hz,1H)。

1.2.2 5-叔丁基-1-茚酮合成

反應(yīng)瓶中加入500 g粗品4-(3-氯丙?；?-叔丁基苯，冰水冷凍，控溫25以下，滴加200 g 20%發(fā)煙硫酸，攪拌充分后緩慢升溫至45℃，維持此溫反應(yīng)4h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料消失即可停止反應(yīng)。

冷卻至室溫，不斷攪拌下把反應(yīng)液慢慢倒入到碎冰上，使用石油醚萃取3次，合并有機(jī)相，分別使用食鹽水、碳酸鈉水溶液、食鹽水洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，剩余物減壓蒸餾提純，收集146～150℃/0.5mmHg餾分，得到359g產(chǎn)品，收率86%，純度99.2%，冷卻固化，熔點(diǎn)37～39℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3):1.36(s,9H),2.67～2.69(m,2H),3.11～3.14(m,2H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.49(s,1H),7.69(d,J=8Hz,1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 4-(3-氯丙?；?-叔丁基苯合成

2.1.1 反應(yīng)溶劑的影響

在文獻(xiàn)報(bào)道中，均以二氯甲烷為溶劑，三氯化鋁為催化劑，3-氯丙酰氯和叔丁基苯在0～5℃發(fā)生傅-克?；磻?yīng)合成4-(3-氯丙?；?-叔丁基苯；但二氯甲烷沸點(diǎn)低、揮發(fā)性大，在生產(chǎn)過(guò)程中操作困難，局限性大，難以實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn)。本文使用過(guò)量叔丁基苯進(jìn)行反應(yīng)，可以革除二氯甲烷的使用，反應(yīng)后處理結(jié)束，除去叔丁基苯可得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率良好，而叔丁基苯可回收套用，操作簡(jiǎn)單方便。

2.1.2 溫度對(duì)反應(yīng)影響

考察了-5℃、0℃、20℃和45℃對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)-5℃反應(yīng)速率慢，收率偏低；0℃左右反應(yīng)，反應(yīng)速率合適，收率較高，無(wú)明顯副產(chǎn)物出現(xiàn)。隨著溫度升高，反應(yīng)中副產(chǎn)物逐步增多；當(dāng)在45℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)體系中出現(xiàn)很多副產(chǎn)物；因此，此步傅-克?；x擇反應(yīng)溫度為0℃。

2.2 5-叔丁基-1-茚酮合成

2.2.1 硫酸對(duì)反應(yīng)影響

目標(biāo)產(chǎn)物5-叔丁基-1-茚酮是由傅-克烷基化反應(yīng)環(huán)化而生成的，需要使用濃硫酸為催化劑進(jìn)行傅-克烷基化反應(yīng)。當(dāng)使用98%濃硫酸進(jìn)行催化反應(yīng)，體系溫度需要達(dá)到90℃反應(yīng)才能夠進(jìn)行，操作危險(xiǎn)性高，并且會(huì)產(chǎn)生碳化現(xiàn)象。為避免碳化現(xiàn)象，降低反應(yīng)溫度則反應(yīng)速率太慢。因此使用發(fā)煙硫酸為催化劑，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)20%發(fā)煙硫酸能夠在45℃催化反應(yīng)，反應(yīng)充分，溫度較低，操作安全方便；因此，選擇此條件進(jìn)行傅-克烷基化反應(yīng)。

2.2.2 后處理

反應(yīng)萃滅后，使用石油醚萃取，體系分離效果好，萃取高效，避免了文獻(xiàn)報(bào)道的高揮發(fā)性有機(jī)溶劑甲基叔丁基醚使用，簡(jiǎn)單安全。文獻(xiàn)報(bào)道，多為采用重結(jié)晶方法提純產(chǎn)物，操作較復(fù)雜，工藝穩(wěn)定性不高；后采用減壓蒸餾來(lái)提純產(chǎn)品，簡(jiǎn)單方便，也可以獲得高純度產(chǎn)品。

3 結(jié)論

本文通過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)了5-叔丁基-1-茚酮的合成方案，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了優(yōu)化工作；在優(yōu)化合成方案中，高收率合成目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)物純度99.2%；該合成工藝操作簡(jiǎn)單方便，收率高，產(chǎn)品品質(zhì)優(yōu)良，適合工業(yè)化生產(chǎn)。