吸入型長效抗膽堿能藥物及吸入型長效β2受體激動劑在慢性阻塞性肺疾病患者中的應(yīng)用評價

夏元旦，杜曉梅，周 敏*，沈美珠，徐 麗，唐 華

(1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院金山分院呼吸科,上海 201599；2.上海市金山區(qū)眾仁護理醫(yī)院內(nèi)科，上海 201501)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的慢性氣道疾病[1]，有較高的病死率，給患者家庭和社會帶來巨大負(fù)擔(dān)[2]。COPD防治全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases，GOLD)推薦COPD穩(wěn)定期使用長效支氣管擴張劑治療。越來越多的人意識到吸入型長效抗膽堿能藥物(long-acting anticholinergic drug，LAAD)和長效β2受體激動劑(long-acting β2receptor agonists，LABA)在COPD治療中的重要性[3]。本研究將LAAD和LABA單藥應(yīng)用于COPD的 B、C組穩(wěn)定期患者，就療效、肺功能改善及安全性等方面進行評價，探索LAAD及LABA在COPD治療中的優(yōu)選價值，為COPD個體化治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 將2017年3月至8月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院金山分院就診并符合COPD綜合評估B、C組穩(wěn)定期的91例患者納入研究[1]。本研究方案得到上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院金山分院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 采用前瞻隨機對照方法進行分組。LAAD組給予噻托溴銨粉霧劑(商品名 天晴速樂，18 μg/粒，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)，1粒/次，qd；LABA組給予富馬酸福莫特羅粉吸入劑(商品名 平適，12 μg/粒，正大天晴藥業(yè)股份有限公司)，1粒/次，bid。記錄患者姓名、性別、年齡、身高、體重。在治療前及治療后2、4、6個月記錄患者呼吸道癥狀，進行慢性阻塞性肺疾病評估測試(chronic obstructive pulmonary disease assessment test,CAT)[1]；詢問患者有無口干、心悸、排尿困難、皮疹等藥品不良反應(yīng)(ADRs)，在各時間點行心電圖、肺功能檢查并記錄檢測值，包括第1秒用力呼出量(forced expiratory volume in one second,FEV1)、第1秒用力肺活量占預(yù)計值的百分比(FEV1% pred)。觀察并記錄CAT評分及COPD急性加重次數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本信息 LAAD組有45例患者，后有3例患者因排尿困難更改治療方案而剔除出組，LABA組有46例患者。兩組患者的性別、年齡、身高、體重差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

2.2 療效評估 在治療第2、4、6個月，CAT評分兩組均有改善，同組第6個月時與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但組間比較在第2、4、6個月的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前及治療第6個月COPD急性加重次數(shù)同組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 肺功能改善情況 在治療6個月的過程中，兩組FEV1及FEV1% pred總體呈升高趨勢，治療第6個月時與同組治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；組間比較在治療第2和第4個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但在治療第6個月時LAAD組FEV1及FEV1% pred均高于LABA組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.4 ADRs LABA組僅有1例患者出現(xiàn)失眠， 且能耐受，未做停藥及換藥處理； 無嚴(yán)重副作用。

表1 兩組治療前后CAT評分及COPD急性加重次數(shù)的比較Table 1 Comparisons of CAT scores and times of acute exacerbation of COPD between the two groups

CAT：慢性阻塞性肺疾病評估測試；COPD：慢性阻塞性肺疾?。籐AAD：長效抗膽堿能藥物；LABA：長效β2受體激動劑；*P<0.05，與同組治療前比較

表2 兩組治療前后FEV1及FEV1% pred的比較Table 2 Comparisons of FEV1 and FEV1% pred between the two groups

LAAD：長效抗膽堿能藥物；LABA：長效β2受體激動劑；FEV1：第1秒用力呼出量；FEV1% pred：第1秒用力肺活量占預(yù)計值的百分比；*P<0.05，與同組治療前比較；△P<0.05，與同時間LABA組比較

LAAD組有9例(20%)出現(xiàn)口干，3例(6.67%)出現(xiàn)排尿困難嚴(yán)重ADRs，因不能耐受，改變治療方案而剔除出組。

3 討 論

長效支氣管擴張劑是GOLD推薦的COPD治療藥物[1,4]，但對聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)并沒有像在哮喘治療中那樣肯定，而是持謹(jǐn)慎態(tài)度[4,5]，主張適用于氣道嗜酸性粒細胞增多的患者[6]。目前COPD的個體化治療越來越受到重視[7]。LABA和LAAD在藥效學(xué)、藥動學(xué)及毒理學(xué)方面存在差異，有研究認(rèn)為LAAD在改善肺功能、減少COPD急性加重、降低住院率及提高生活質(zhì)量等方面優(yōu)于LABA，且有較好的安全性[3,8]；但也有研究認(rèn)為LABA比LAAD在治療相關(guān)疾病方面有更好的優(yōu)越性[9]。目前對LABA與LAAD單獨應(yīng)用治療COPD的療效還沒有明確的結(jié)論，且我國在這方面的研究報道較少。

本研究中的患者大部分是社區(qū)COPD調(diào)查篩選出來的患者，少數(shù)為門診的初診患者，選用的藥物為同一家公司的產(chǎn)品，避免了觀察期間患者的流失及吸入裝置的不一致影響藥物生物利用度而導(dǎo)致的偏差[10-11]。本研究中兩組患者治療后CAT評分均有顯著改善，而COPD急性加重次數(shù)組間比較無明顯差異，但治療第6個月急性加重次數(shù)均較治療前下降，降低了住院風(fēng)險[12]。FEV1值、FEV1% pred總體呈升高趨勢，這與相關(guān)報道一致[13]，且用藥前后組內(nèi)比較有明顯的改善，LAAD組FEV1和FEV1% pred改善優(yōu)于LABA組。但是應(yīng)用LAAD比LABA出現(xiàn)了更多的ADRs，尤其是排尿困難。研究表明，COPD老年男性患者常合并良性前列腺增生，抗膽堿能藥物可增加此類患者排尿困難的風(fēng)險[14]，這是導(dǎo)致治療失敗的最主要原因，此類患者可嘗試換用LABA來減少ADRs。本研究因觀察時間較短，影響了對COPD急性加重次數(shù)的評估，未進行COPD更詳細的分型，未兼顧COPD的表型特點，下一步可增加樣本量，在表型層面上進行個體化治療的研究。