多西他賽聯(lián)合ADT治療轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌的療效及預(yù)后因素分析

劉三河，崔殿生，賈全安，段麗群，鄧康俐，黃雷，魏少忠

0 引言

在世界范圍內(nèi)，前列腺癌是一種高發(fā)生率的腫瘤，并有逐年增加趨勢[1]。根據(jù)2018年美國SEER報(bào)告顯示：前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，估計(jì)每年有164 690例新增病例，其中2018年死亡29 430例[2]。診斷時(shí)，約20%的患者存在局部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約4%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病[2]。同時(shí)，前列腺癌又是一種高異質(zhì)性腫瘤，不同的患者治療效果及預(yù)后迥異[3]。自二十世紀(jì)中期以來，雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy, ADT）一直是轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC）的標(biāo)準(zhǔn)治療[4]。2004年，TAX327研究[5]第一次將多西他賽化療用于轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）的治療，此后，不斷有新的探索將多西他賽用于新診斷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的早期治療，包括激素敏感階段[6]。直至2013年，來自法國的GETUG-AFU 15研究[7]第一次評估了多西他賽聯(lián)合ADT治療在mHSPC中的療效，此后，多項(xiàng)大規(guī)模多中心前瞻性隨機(jī)對照研究奠定了多西他賽聯(lián)合ADT在mHSPC治療中的地位[8-10]。這些研究顯示：多西他賽聯(lián)合ADT治療mHSPC患者相較于單純ADT治療，顯著延長了總生存時(shí)間，在高腫瘤負(fù)荷患者尤為明顯[9,11]。湖北省腫瘤醫(yī)院泌尿外科早在2004年就開展了針對mCRPC患者的多西他賽化療，是國內(nèi)較早開展晚期前列腺癌多西他賽化療的中心之一，并于2014年開始針對高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者的多西他賽化療聯(lián)合ADT治療，療效較好。本研究回顧性分析了多西他賽聯(lián)合ADT治療mHSPC患者的臨床資料，探討影響治療效果的預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月—2018年12月湖北省腫瘤醫(yī)院收治的新診斷的107例mHSPC患者的臨床資料，包括：年齡、初始血清前列腺特異性抗原（prostatespecific antigen, PSA）水平、有無臨床癥狀、睪酮水平、Gleason評分、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）水平、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）水平、化療過程中是否存在PSA閃爍現(xiàn)象（PSA flare）、化療周期數(shù)、東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評分、治療7月時(shí)PSA最低值是否低于0.2 ng/dl、是否伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病、隨訪時(shí)間以及結(jié)局。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為前列腺腺泡腺癌。（2）具備病灶轉(zhuǎn)移的證據(jù)（按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1，骨掃描或CT/MRI檢查證實(shí)存在轉(zhuǎn)移病灶，且為高轉(zhuǎn)移負(fù)荷[9]：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或者≥4處骨轉(zhuǎn)移且至少有一處為脊柱或骨盆之外的骨轉(zhuǎn)移）。（3）ECOG評分≤2分。進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)：（1）PSA進(jìn)展：治療后血清PSA較治療前下降至少50%后在最低值基礎(chǔ)上升高至少25%，并且PSA絕對值升高＞2 ng/dl；影像學(xué)進(jìn)展：影像學(xué)出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶或者原有轉(zhuǎn)移病灶較前體積增大。無論是PSA進(jìn)展還是影像學(xué)進(jìn)展均符合PCWG3標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.2 治療方法

所有患者確診后兩月內(nèi)行多西他賽75 mg/m2第一天一次性靜脈滴注、21天為一周期，4～12周期+持續(xù)ADT治療（促黃體激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH）激動劑/拮抗劑，每28天一次或睪丸切除術(shù)+第一代抗雄激素藥物口服）+唑來膦酸4 mg，每28天一次。

1.3 觀察指標(biāo)

化療期間，患者每3周于化療開始前一天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血清PSA等，化療結(jié)束后每1～3月復(fù)查上述指標(biāo)，每3月復(fù)查CT、MRI、骨掃描，出現(xiàn)血清PSA變化或者臨床癥狀變化隨時(shí)復(fù)查影像學(xué)。詢問并記錄不良反應(yīng)，出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少及時(shí)使用長效集落刺激因子干預(yù)。通過主動復(fù)診及電話回訪方式對患者進(jìn)行跟蹤隨訪。血清PSA進(jìn)展及影像學(xué)進(jìn)展作為主要隨訪終點(diǎn)，記錄前列腺特異性抗原無進(jìn)展生存期（PSA progression-free survival, PSA PFS）和影像學(xué)無進(jìn)展生存期（Radiographic progression-free survival, rPFS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，定量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示。PSA PFS和rPFS采用Kaplan-Meier曲線分析。以單因素和多因素Cox回歸分析與患者PSA PFS和rPFS相關(guān)的預(yù)后因素。本研究單因素分析中，為避免遺漏可能影響預(yù)后的因素，將所有P＜0.2的因素均納入多因素分析。記錄危險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）和95%可信區(qū)間（confidence intervals, CI），P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

入選患者的基本情況，見表1。

2.2 觀察終點(diǎn)指標(biāo)

本研究中位隨訪時(shí)間36.000（16.024～45.876）月，多西他賽聯(lián)合ADT治療高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者的中位PSA PFS為34.000（30.878～37.122）月，中位rPFS為33.000（30.031～35.969）月，見圖1。治療第7月時(shí)血清PSA最低值≤0.2 ng/dl組中位PSA PFS、rPFS均長于治療第7月時(shí)血清PSA最低值＞0.2 ng/dl組（39.000（36.626～41.374）月 vs. 28.000（23.211～32.789）月），（40.000（37.126～42.874）月 vs. 26.000（20.812～31.188）月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000），見圖2。不伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mHSPC患者組中位PSA PFS、rPFS均長于伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組（37.000（34.160～39.840）月 vs. 22.000（14.624～29.376）月）（35.000（29.630～40.370）月 vs. 19.000（12.795～25.205）月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000），見圖3。

表1 107例mHSPC患者的基本情況 ((n)%)Table1 Clinical characteristic of 107 mHSPC patients((n)%)

2.3 預(yù)后因素分析

圖1 多西他賽聯(lián)合ADT治療mHSPC患者的PSA PFS(A)和rPFS(B)Kaplan-Meier曲線圖Figure1 Kaplan-Meier curves of PSA PFS(A) and rPFS(B)of mHSPC patients treated with docetaxel combined with ADT

Logistic單因素回歸分析顯示：初始血清PSA值、治療7月時(shí)PSA最低值是否低于0.2 ng/dl、化療周期數(shù)、患者體能狀態(tài)評分（ECOG）、是否伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與患者的PSA FPS、rPFS顯著相關(guān)（P＜0.2），見表2。多因素回歸分析顯示：治療7月時(shí)PSA最低值是否低于0.2 ng/dl以及是否伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與患者的PSA FPS、rPFS顯著相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表2 多西他賽聯(lián)合ADT治療mHSPC患者預(yù)后的單因素分析Table2 Univariate analysis of clinical parameters of mHSPC patients treated with docetaxel combined with ADT

圖2 多西他賽聯(lián)合ADT治療第7月時(shí)PSA最低值≤0.2ng/dl與PSA最低值＞0.2ng/dl的mHSPC患者PSA PFS(A)和rPFS(B)情況比較Figure2 Comparison of PSA PFS(A) and rPFS(B) of mHSPC patients with PSA nadir at 7th month ≤0.2ng/dland ＞0.2ng/dl cohorts treated with docetaxel combined with ADT

3 討論

近年來，我國前列腺癌的發(fā)病率和病死率呈逐年遞增趨勢，并且高危進(jìn)展性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌所占比例較高，約70%的前列腺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期[13]?；趪釭ETUG-AFU 15、CHAARTED、STAMPEDE三大研究的結(jié)論，針對mHSPC患者的多西他賽化療目前已寫入NCCN、AUA、EUA等各大指南。多西他賽化療目前已是貫穿于晚期前列腺癌整個(gè)治療過程的基礎(chǔ)治療手段之一[14]。亞洲人，尤其是中國人的數(shù)據(jù)顯示，前列腺癌分期明顯晚于西方患者[15]。有關(guān)多西他賽聯(lián)合ADT治療mHSPC患者的臨床數(shù)據(jù)極其有限[16]，目前為止，僅一項(xiàng)在香港六個(gè)腫瘤中心進(jìn)行的跨區(qū)域研究作了相關(guān)報(bào)道[17]。因此，我們迫切需要總結(jié)屬于中國人自己的數(shù)據(jù)，以指導(dǎo)mHSPC患者進(jìn)行序貫治療還是聯(lián)合治療的選擇并預(yù)測患者的預(yù)后[16]。

圖3 多西他賽聯(lián)合ADT治療伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mHSPC患者PSA PFS(A)和rPFS(B)情況比較Figure3 Comparison of PSA PFS(A) and rPFS(B) of mHSPC patients with and without visceral cohorts treated with docetaxel combined with ADT

CHAARTED是第一個(gè)證實(shí)多西他賽聯(lián)合ADT治療mHSPC患者有臨床受益的研究[18]。該研究將mHSPC患者分成高腫瘤負(fù)荷組和低腫瘤負(fù)荷組，結(jié)果顯示：高腫瘤負(fù)荷組中多西他賽聯(lián)合ADT治療組的中位OS（Overall survival）為51.2月，而單純ADT組中位OS為34.4月（HR=0.63; 95%CI:0.50～0.79, P＜0.001）。STAMPEDE研究[10]納入了轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者、淋巴結(jié)陽性患者、高危局部進(jìn)展患者及高危局部復(fù)發(fā)患者，通過森林圖分析結(jié)果顯示：多西他賽聯(lián)合ADT組治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者明顯獲益（HR=0.76, 95%CI:0.62～0.92），而局限性前列腺癌患者則未見明顯獲益（HR=0.95, 95%CI: 0.62～1,47）。二者得出的結(jié)論是：對于高腫瘤負(fù)荷的mHSPC患者，多西他賽化療聯(lián)合ADT治療能夠獲得更長的OS。GETUG-AFU 15的后續(xù)研究也證實(shí)多西他賽化療聯(lián)合ADT治療mHSPC患者，使高腫瘤負(fù)荷組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了20%[19]。Alhanafy等[20]針對埃及患者的研究，納入了128例單純ADT治療的mHSPC患者，其中62%的患者為高腫瘤負(fù)荷，中位隨訪時(shí)間28月，高腫瘤負(fù)荷組中位OS為27月，明顯低于低腫瘤負(fù)荷組49月（HR=2.1, 95%CI: 1.2～4.4;P=0.02），高腫瘤負(fù)荷組中位PFS為19月，明顯低于低腫瘤負(fù)荷組48月（HR=2.44, 95%CI: 1.42～7.4;P=0.009）。因此可以得出：腫瘤負(fù)荷為mHSPC患者獨(dú)立預(yù)后因素。Francini等[21]報(bào)告的一項(xiàng)回顧性研究納入了436例ADT治療的mHSPC患者，高腫瘤負(fù)荷組的中位OS和進(jìn)展至CRPC的時(shí)間分別為43.2（95%CI: 37.2～56.4）月和12.2（95%CI:9.8～14.8）月，結(jié)果也證實(shí)了腫瘤負(fù)荷是ADT治療mHSPC患者獨(dú)立預(yù)后因素?；谝陨涎芯?，對于高腫瘤負(fù)荷的mHSPC患者，多西他賽應(yīng)早期應(yīng)用。本研究將高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者單獨(dú)進(jìn)行療效分析及預(yù)后因素分析。遺憾的是，因隨訪時(shí)間不夠，部分患者尚未達(dá)到觀察終點(diǎn)，中位OS數(shù)據(jù)未觀察到，僅觀察到多西他賽聯(lián)合ADT治療高瘤荷mHSPC患者的中位PSA PFS為34月，中位rPFS為33月。

表3 多西他賽聯(lián)合ADT治療mHSPC患者預(yù)后的多因素分析Table3 Multivariate analysis of clinical parameters of mHSPC patients treated with docetaxel combined with ADT

Alhanafy等[20]針對埃及患者的單因素分析顯示：腫瘤負(fù)荷、體能狀態(tài)評分、PSA水平、疼痛癥狀為影響患者OS的因素，多因素分析顯示體能狀態(tài)評分、PSA水平、腫瘤負(fù)荷是影響患者生存的獨(dú)立因素。Halabi等[22]認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的預(yù)期生存取決于患者的體能狀態(tài)、基線PSA水平、高Gleason評分、伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病、基線血紅蛋白、白蛋白、LDH、ALP水平等多種因素。CHAARTED研究則提示ADT治療7月時(shí)PSA≤0.2 ng/dl的患者無論是否聯(lián)合多西他賽化療均有更好的生存預(yù)后[18]。Nieder等[23]研究了101例mHSPC患者，最終僅7%患者達(dá)到了PSA≤0.2 ng/dl，治療7月PSA＞4 ng/dl組中位OS為22月，治療7月PSA為（0.3～4）ng/dl中位OS為54月（P=0.0001），治療7月PSA≤1.0 ng/dl和＞1.0 ng/dl兩組比較，存在明顯差異，中位OS分別為55月和32月。本研究納入的觀察指標(biāo)基本涵蓋以上因素，單因素分析顯示：PSA水平、體能狀態(tài)評分、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病、化療周期數(shù)、治療7月時(shí)PSA最低值是否低于0.2 ng/dl為影響患者PSA PFS、rPFS的因素，多因素分析提示治療7月時(shí)PSA最低值是否低于0.2 ng/dl以及是否伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是mHSPC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，與以往文獻(xiàn)結(jié)果一致。

然而，本研究是回顧性非隨機(jī)對照研究，內(nèi)在固有的偏倚，包括較短的中位隨訪時(shí)間，較小的樣本量，樣本來自單中心，患者OS未納入觀察指標(biāo)等，使得研究結(jié)論價(jià)值有限，尚需要更大樣本前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)。

迄今為止，轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療是復(fù)雜的，序貫治療、聯(lián)合治療、治療順序、藥物組合，以及不斷涌現(xiàn)的新藥物，這些給臨床帶來更多選擇的同時(shí)，也伴隨著不斷的爭議[24]。關(guān)于mHSPC患者預(yù)后因素的研究可以給患者的治療帶來一些提示和幫助，也進(jìn)一步驗(yàn)證了多西他賽化療在mHSPC患者中的治療作用。