95例滑膜肉瘤的綜合治療及預(yù)后影響因素

陶芳，王國文，韓秀鑫，馬育林，張超，李麗麗

0 引言

滑膜肉瘤（synovial sarcoma, SS）是一種間葉組織來源的高度惡性軟組織腫瘤（soft tissue sarcoma, STS），占所有STS的8%～10%，95%以上的患者存在特征性染色體易位（X;18）（p11.2;q11.2）并形成SS18-SSX融合基因[1]。該疾病具有較高的局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率，文獻報道其轉(zhuǎn)移率可達50%，5年無轉(zhuǎn)移生存率為40%～68%[2]。近年來，積極的手術(shù)治療、放療、化療和不斷完善的靶向治療使患者的生存情況有了明顯改善，5年總體生存率在20世紀90年代為38%～76%[3]，近幾年達到60%～80%[4]。SS的首選治療方式是手術(shù)完整切除腫瘤并達到切緣陰性，必要時聯(lián)合放療；對于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SS，手術(shù)聯(lián)合化療可以改善部分患者的生存預(yù)后[5]。臨床研究結(jié)果顯示SS對多種化療藥物較敏感，國內(nèi)常用的SS化療方案為阿霉素+異環(huán)磷酰胺（Adriamycin+Ifosfamide, AI）和異環(huán)磷酰胺+阿霉素+氮烯咪胺（Mesna+Adriamycin+Ifosfamide+Dacarbazine, MAID）方案，文獻報道有效率在25%～60%之間[6]。既往化療研究多以STS為整體進行分析，缺乏SS的大樣本隨機試驗的確鑿證據(jù)，針對SS不同化療方案療效對比的研究較少，仍有必要對SS的化療效果進行探討。

本研究對本中心95例手術(shù)滑膜肉瘤患者的臨床預(yù)后相關(guān)因素進行分析，評估各因素對生存預(yù)后的影響，并對化療及其他輔助治療的臨床療效進行分析，明確滑膜肉瘤各種治療方式的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月—2014年12月在天津市腫瘤醫(yī)院住院治療并明確診斷為滑膜肉瘤的所有患者的病歷資料。納入標準：（1）患者年齡≥18歲；（2）病理（組織細胞學(xué)或免疫組織化學(xué)）檢查或SS18-SSX染色體融合基因檢測明確診斷為滑膜肉瘤；（3）在我院接受了滑膜肉瘤手術(shù)治療；（4）如接受化療，化療方案為AI或者MAID方案中的一種。排除標準：（1）患者診斷SS之前或同時罹患其他腫瘤；（2）患者失訪或隨訪資料不全；（3）初診時已有遠處器官轉(zhuǎn)移。經(jīng)篩選共有95例患者納入本研究，記錄患者的性別、年齡、原發(fā)部位、首診腫瘤直徑大小、初診腫瘤AJCC臨床分期、身體一般狀態(tài)、治療情況等。根據(jù)2010年第7版AJCC軟組織肉瘤分期標準對患者初診時的腫瘤進行臨床分期，應(yīng)用KPS系統(tǒng)評估患者的一般狀態(tài)及日常生活能力。患者的疾病進展情況及生存狀態(tài)通過患者后續(xù)復(fù)查資料及電話隨訪獲得。

1.2 治療方法

所有患者均接受外科手術(shù)治療，根據(jù)腫瘤大小、深度、毗鄰及擴散情況制定個體化手術(shù)方案，術(shù)式包括：腫瘤局部切除術(shù)、腫瘤及瘤床廣泛切除術(shù)、截肢手術(shù)（不具備保肢指征者）。為保證腫物切緣達到R0標準，盡量對腫物進行充分的廣泛切除（切緣2.0～3.0 cm）。部分患者考慮手術(shù)無法取得滿意切緣或不良預(yù)后風(fēng)險較高時行局部放射治療。放療方式、劑量及周期視患者耐受程度以及腫瘤的反應(yīng)而定?；煼桨钢饕ˋI方案和MAID方案，兩種化療方案基本用法，見表1，其中10例患者進行了術(shù)前新輔助化療，方案與術(shù)后一致。

表1 AI和MAID兩種化療方案基本用法Table1 Information of AI and MAID chemotherapy regimens

1.3 研究指標

研究指標包括總體生存期（overall survival, OS）、5年總體生存率、無進展生存期（progression-free survival, PFS）、局部無復(fù)發(fā)生存期（local recurrence-free survival, LRFS）、無遠處轉(zhuǎn)移生存期（distant metastasis-free survival,DMFS）等。各研究指標的起始時間為患者明確診斷時間或相應(yīng)治療開始時間；結(jié)束時間為觀測事件的出現(xiàn)時間或患者死亡時間或隨訪結(jié)束時間。各指標的對應(yīng)觀測事件分別為：OS：患者因SS及其并發(fā)癥或其他原因所導(dǎo)致的死亡；PFS：患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移或者其他形式的疾病進展；LRFS：原術(shù)區(qū)或原病灶出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)；DMFS：出現(xiàn)遠處器官轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量資料的統(tǒng)計描述用其平均值或中位數(shù)表示；計數(shù)型變量資料采用百分率（%）表示。采用Kaplan-Meier生存曲線和Log rank檢驗進行生存相關(guān)的單因素分析及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況分析；Cox回歸模型法進行多因素分析并得出生存預(yù)后相關(guān)獨立因素。雙側(cè)統(tǒng)計檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般狀態(tài)資料

本研究共納入了95例患者，患者中位年齡為42歲（18～85歲）；其中男63例（66.3%）、女32例（33.7%）；患者平均KPS評分81分，其中50～70分11例（11.6%）、71～80分52例（54.7%）、81～100分32例（33.7%）。最常見的腫瘤原發(fā)部位為四肢，共64例患者（67.4%）、軀干淺表部位14例（14.7%）、頭頸部8例（8.4%）、盆腹腔9例（9.5%）。患者初診時腫瘤直徑平均6.29 cm，其中34例（35.8%）患者小于5.0 cm，44例（46.3%）患者在5～10 cm之間，17例（17.9%）患者大于10 cm。患者初診時的腫瘤臨床分期：ⅡA期32例（33.7%），ⅡB期51例（53.7%），Ⅲ期12例（12.6%），部分患者在后期隨訪中疾病進展至Ⅳ期。所有患者均接受外科手術(shù)治療，末次外科治療為腫瘤局部切除術(shù)的29例（30.5%），腫瘤擴大切除患者51例（53.7%），截肢15例（15.8%）。5例患者鏡下切緣陽性，其中4例復(fù)發(fā)（80%），余90例鏡下手術(shù)切緣陰性患者中復(fù)發(fā)21例（23.3%）。單純手術(shù)治療的僅8例，手術(shù)聯(lián)合放療的15例，手術(shù)聯(lián)合化療的43例，手術(shù)聯(lián)合放化療的29例；術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)前輔助治療53例（55.8%），復(fù)發(fā)后輔助治療42例（44.2%）；局部復(fù)發(fā)15例（15.8%），復(fù)發(fā)25例（26.3%），遠處轉(zhuǎn)移55例（57.9%）；至隨訪結(jié)束死亡54例（56.8%）。13例患者接受了免疫治療或靶向藥物治療，其中DC瘤苗免疫治療4例，靶向藥物治療9例。

2.2 臨床轉(zhuǎn)歸分析

中位隨訪時間為62月（8～296月），所有患者的中位總體生存期為76.0月（95%CI: 67.9～84.1月），5年生存率為70.7%，見圖1?；颊叩?年P(guān)FS、LRFS和DMFS分別為22.5%、33.7%和45.1%。95例中，43例患者接受了放療，52例患者未行放療，中位生存期分別為114月（95%CI:41.7～186.3）和67月（95%CI: 56.7～77.3），5年生存率分別為72.0%和69.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.043）。隨訪末復(fù)發(fā)患者25例。接受放療與未接受放療患者的平均LRFS分別為45.4月和44.3月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。最終55例患者出現(xiàn)遠處器官轉(zhuǎn)移，至隨訪結(jié)束39例死亡，16例健在。轉(zhuǎn)移部位主要為肺，少數(shù)為骨骼或肝臟等。肺轉(zhuǎn)移患者共38例，其中28例接受了治療（19例接受了化療，5例接受了化療聯(lián)合靶向治療，4例接受了單純靶向治療），至隨訪結(jié)束29例死亡，9例健在。截至隨訪結(jié)束，95例患者中有54例死亡，其中51例死于滑膜肉瘤終末期疾病消耗或其相關(guān)的肺、骨或其他臟器轉(zhuǎn)移，1例死于車禍意外，1例死于嚴重心內(nèi)膜炎，1例死于腦血管意外。

圖1 95例滑膜肉瘤患者總生存分析Figure1 Kaplan-Meier overall survival (OS) curve of 95 synovial sarcoma patients

2.3 預(yù)后相關(guān)因素分析

單因素分析顯示患者性別、年齡與生存預(yù)后無關(guān)（P＞0.05），而復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、發(fā)病部位、初治時腫瘤直徑大小、腫瘤AJCC臨床分期、KPS評分、治療方式、輔助治療時機、手術(shù)術(shù)式均與滑膜肉瘤生存預(yù)后相關(guān)（P＜0.05）；將這些因素再納入多因素分析，結(jié)果顯示患者AJCC臨床分期（P＜0.001）、腫瘤發(fā)生部位（P=0.027）、腫瘤直徑大小（P=0.015）、輔助治療時機（P=0.004），治療方式（P=0.005）、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移（P=0.016）與預(yù)后相關(guān)，均為滑膜肉瘤的獨立預(yù)后因素，見圖2、表2。

圖2 滑膜肉瘤患者輔助治療時機生存分析Figure2 Kaplan-Meier OS curves of synovial sarcoma patients according to time of adjuvant therapy

2.4 化療療效

患者接受化療時，處于ⅡA期14例，ⅡB期22例，Ⅲ期12例，Ⅳ期24例，其中位OS分別為273、76、72、63月（P=0.09），5年生存率分別為92.9%、86.4%、58.3%、61.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；熤芷跀?shù)≥4的患者56例，＜4的患者16例，兩組的KPS評分均值分別為（82.50±6.10）和（82.50±6.19）（P=0.474），其中位OS分別為84、66月，5年生存率分別為61.9%、79.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007），見圖3。中位PFS分別為26、14月（P=0.082）。共40例患者接受AI方案化療（55.6%），其中位OS為84月，5年生存率為74.6%，中位PFS為24月；32例患者接受MAID方案化療（44.4%），其中位OS為76月，5年生存率77.4%，中位PFS為38月，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 生存預(yù)后相關(guān)的單因素和多因素分析Table2 Prognostic factors in univariate and multivariate analyses

圖3 滑膜肉瘤患者不同化療周期數(shù)的生存分析Figure3 Kaplan-Meier OS curves of synovial sarcoma patients according to courses of chemotherapy

3 討論

3.1 主要研究成果

通過分析及隨訪發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合輔助治療、術(shù)后腫瘤進展前隨即輔助治療有利于延長本中心患者的總體生存期；對患者的化療情況分析顯示，化療周期數(shù)不同，患者的生存預(yù)后也會有顯著差異。MAID和AI兩種化療方案對患者的OS和PFS并無顯著影響。

3.2 生存預(yù)后情況

SS作為一種有明確基因突變背景的特殊STS，得到了學(xué)者更多的關(guān)注，其治療策略、生存預(yù)后有了一定的改善。近年來文獻報道SS患者的5年生存率為60%～80%[4]。本研究95例SS患者的5年生存率為76%，與既往研究基本一致?；颊哳A(yù)后的改善可能與以下幾個方面相關(guān)：（1）新輔助化療的應(yīng)用。Wu等[4]報道新輔助化療是SS患者良好生存預(yù)后的獨立相關(guān)因素，手術(shù)聯(lián)合新輔助化療的患者5年OS可達84.5%。Gronchi等[7]進行的Ⅲ期隨機臨床試驗證實大劑量AI方案的新輔助化療能夠改善高風(fēng)險SS患者的預(yù)后。對于局灶性SS患者，若腫瘤毗鄰重要的神經(jīng)血管，手術(shù)廣泛切除難度大，或腫瘤體積大、惡性程度等級高、病理分型差時，建議考慮行三周期以上的大劑量多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案（AI方案）的新輔助化療[8]。（2）相較以往以鏡下組織病理學(xué)特征為標準的診斷方式，近年來以SS18-SSX融合基因檢測為標準的診斷方式使SS的診斷結(jié)果更為可靠[9]，易與SS混淆的、預(yù)后較差的其他類型的STS區(qū)分開來，最終表現(xiàn)為SS患者生存預(yù)后有所改善。（3）其他新興藥物的應(yīng)用：靶向藥物奧拉單抗（Olaratumab）于2016年10月獲美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局批準，可聯(lián)合阿霉素用于治療晚期STS，有研究顯示其效果顯著[10]；曲貝替定（Trabectedin）已在歐洲和美國獲批上市，用于治療蒽環(huán)類耐藥的晚期STS患者；此外，酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼、安羅替尼和阿帕替尼以及mTOR抑制劑、NYESO-1C細胞療法靶向等亦有一定療效[11-14]。

表3 滑膜肉瘤患者化療單因素分析結(jié)果Table3 Univariate analysis of chemotheray outcomes of synovial sarcoma patients

3.3 預(yù)后相關(guān)因素

為闡明腫瘤臨床特征及治療情況與滑膜肉瘤患者預(yù)后的相關(guān)性，本研究經(jīng)單因素和多因素分析，發(fā)現(xiàn)患者AJCC臨床分期、腫瘤發(fā)生部位、直徑大小、輔助治療時機、治療方式、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)均與預(yù)后相關(guān)，是滑膜肉瘤生存預(yù)后的獨立相關(guān)因素。有研究[15]也取得了相似的結(jié)果，提示早期治療、系統(tǒng)綜合治療對于改善滑膜肉瘤患者預(yù)后具有重要臨床意義。腫瘤臨床分期、發(fā)生部位及直徑大小等作為SS獨立預(yù)后因素得到多數(shù)學(xué)者的認可，但各研究結(jié)論不完全一致[16]。另外，多數(shù)研究指出年齡對患者生存預(yù)后有顯著影響[17]，但本研究中各年齡組患者的OS并無明顯差異，考慮與本研究未納入18歲以下的低齡患者有關(guān)，Wu等[4]學(xué)者的研究亦未發(fā)現(xiàn)年齡對患者的預(yù)后有顯著影響。

3.4 放療

目前，手術(shù)切除腫瘤并聯(lián)合放療被廣泛應(yīng)用于滑膜肉瘤患者，顯著延長了OS。NCCN指南建議將放療作為SS術(shù)后的標準輔助療法[18]。Song等[19]報道輔助放療可以延長SS患者的疾病無進展生存期；Naing等[20]對SEER數(shù)據(jù)庫中SS患者的研究也發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期放療能夠延長患者生存期。本研究中放療患者與未行放療患者相比，中位生存期分別為114和67月，5年生存率分別為72.0%和69.9%（P=0.043），放療可延長患者的總體生存期，與上述其他研究結(jié)果一致。在局部復(fù)發(fā)控制方面，接受放療與未接受放療患者的平均LRFS分別為45.4月和44.3月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中放療患者的腫瘤多位于屈窩部、腹膜后、四肢等部位，與神經(jīng)血管關(guān)系密切，切除范圍受限，但很難達到安全切緣[21]，復(fù)發(fā)風(fēng)險相對較高，術(shù)后予以補充放療。未接受放療病例外科切除充分，能夠達到理想安全切緣，兩組患者腫瘤局部情況及手術(shù)切除范圍存在較大差異，因此不應(yīng)否定放療對局部復(fù)發(fā)的積極控制作用。

3.5 化療

本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合化療是良好生存預(yù)后的獨立影響因素，72例化療患者與23例未化療患者相比，中位生存期分別為80和61月，5年生存率分別為75.8%和50.1%（P=0.048），顯示化療能夠顯著改善患者的生存預(yù)后情況。另有Canter等[22]的研究得出相似結(jié)論；Chen等[23]報道化療和未化療的SS患者5年總體生存率分別為73%和31%；Eilber等[24]報道化療和未接受化療的SS患者4年總體生存率分別為88%和67%（P＜0.005），均與本研究結(jié)果一致。但2018版軟組織肉瘤NCCN治療指南指出，包含SS在內(nèi)的STS的首選治療方式是外科手術(shù)治療，必要時輔以放療。輔助化療（或新輔助化療）對SS患者的治療效果暫未明確，Italiano等[25]回顧性分析237例滑膜肉瘤患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)新輔助化療和（或）輔助化療對OS、LRFS及DMFS均無顯著影響。

3.5.1 化療時腫瘤分期 鑒于目前輔助化療對SS患者的療效并未明確，其應(yīng)用需綜合考慮腫瘤分期、不良預(yù)后的風(fēng)險程度以及患者的全身狀態(tài)。本研究中，ⅡA期、ⅡB期、Ⅲ期、Ⅳ期化療的患者的中位OS分別為273、76、72、63月，5年生存率分別為100%、86.4%、58.3%、61.4%，腫瘤分期早的患者化療獲益更明顯，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.09）。另有研究指出ⅡB/Ⅲ期SS患者應(yīng)用輔助化療可能獲益更多：Vining等[5]報道稱輔助化療與Ⅲ期SS患者OS的延長相關(guān)，但對于早期SS患者無明顯作用。Chen等[23]也報道ⅡB/Ⅲ期滑膜肉瘤患者輔助化療后生存率顯著改善；本研究結(jié)果與其并不一致，考慮與本研究每個分期內(nèi)的患者數(shù)目偏少、化療周期數(shù)不一致、并且部分早期患者同時接受了輔助放療有關(guān)。未來仍需大樣本、同基線水平的研究來進一步明確輔助化療的作用。

3.5.2 化療周期 足夠的化療周期數(shù)能夠保證患者接受有效劑量的治療效果，但周期過長會帶來更多的不良反應(yīng)并加重患者的經(jīng)濟負擔(dān)。目前SS患者化療的最佳周期數(shù)尚待明確。本研究根據(jù)本中心的治療經(jīng)驗，以4周期為界，將化療患者分為兩組分別分析其生存預(yù)后情況，結(jié)果顯示患者的化療周期數(shù)對生存預(yù)后有顯著影響?；熤芷跀?shù)≥4的患者與化療周期數(shù)＜4的患者，其中位OS分別為84、66月（P=0.007），5年生存率分別為79.8%、61.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Mullen[8]、Wu等[4]均對SS患者進行6周期的新輔助化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)周期數(shù)≥6的患者與周期數(shù)＜6的患者的總體生存期、無進展生存期、局部控制及遠處轉(zhuǎn)移均無顯著差異，結(jié)論與本研究并不一致。另有隨機對照研究[26]也分析了化療周期數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與5周期的新輔助化療相比，接受3周期新輔助化療的STS患者的預(yù)后也不遜色。

3.5.3 化療方案 多數(shù)研究表明SS的一線化療方案包括蒽環(huán)類單藥化療或與異環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用，與單獨使用蒽環(huán)類藥物相比，含異環(huán)磷酰胺的方案療效更佳[27]。本中心在2012—2014年間，對SS患者的化療方案主要有AI方案和MAID方案，故本研究對AI和MAID方案的療效進行對比分析，結(jié)果顯示AI和MAID方案下患者的中位OS分別為84、76月（P=0.422），5年生存率分別為74.6%和77.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因MAID方案中應(yīng)用的化療藥物種類更多，不良反應(yīng)和經(jīng)濟負擔(dān)可能更重，結(jié)合上述因素以及最新研究進展[28]，本研究建議SS患者化療首選AI方案。

3.6 局限性及展望

本研究局限性：（1）部分患者接受了新輔助化療或靶向藥物等其他輔助治療，可能對研究結(jié)果具有一定的影響，但由于其人數(shù)較少，輔助治療各異，文章未進行統(tǒng)計學(xué)分析；（2）由于本中心早期病理報告尚未提供對SS病理亞型的鑒別診斷，故文章未將病理分型納入到生存預(yù)后相關(guān)因素的研究中，無法明確其對生存預(yù)后的影響；（3）本研究作為一項單中心回顧性研究，樣本量相對較小，數(shù)據(jù)采集不夠全面，局限于病歷資料，無法獲得患者主觀感受信息等，故仍需要進一步的大樣本前瞻性研究以明確結(jié)論。

3.7 結(jié)論

成年滑膜肉瘤患者術(shù)后輔助化療、放療、聯(lián)合放化療均能夠延長患者的生存時間；術(shù)后隨即聯(lián)合輔助治療的患者較術(shù)后腫瘤進展再行后續(xù)輔助治療的患者效果更佳；對于接受化療的患者，4個及4個以上化療周期有利于取得更佳的治療效果。建議成年滑膜肉瘤患者在完整切除腫瘤之后，給予足量的放療、足療程的化療，輔助化療建議首選AI方案。