替羅非班用于急性冠脈綜合征的療效及安全性

王會洪，馬燕妮，馬志強(qiáng)

(中國人民解放軍第一六一醫(yī)院，湖北 武漢 430010)

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是臨床上常見的危及生命的心血管急癥之一，包括不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死，其中急性心肌梗死包括非ST段抬高型心肌梗死及ST段抬高型心肌梗死。其病理特征為動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，并發(fā)不同程度的表面血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管栓塞、心肌缺血、缺氧。

替羅非班(Tirofiban)，化學(xué)名稱為N-(正丁基磺?；?-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸鹽酸鹽一水合物，臨床上主要與肝素聯(lián)用，用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死病人，預(yù)防心臟缺血事件，同時(shí)也適用于ACS病人進(jìn)行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)，以預(yù)防與經(jīng)治冠脈突然閉塞有關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥。ACS患者冠狀動脈介入(PCI)治療時(shí)聯(lián)合替羅非班治療，能增強(qiáng)抗血小板作用，有助于改善冠狀動脈血流和心肌灌注[1]。本研究對ACS患者PCI術(shù)聯(lián)合替羅非班的臨床療效及應(yīng)用時(shí)機(jī)進(jìn)行了觀察，探討其治療安全性及有效性，以期為改善ACS療效提供幫助。

1 對象與方法

1.1 一般資料

2010年1月-2011年1月就診于我院心臟科的ACS患者186例，隨機(jī)分為4組，各組基本情況如表1。所有患者均排除NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級，心臟機(jī)械并發(fā)癥、既往冠狀動脈旁路搭橋者;未能良好控制的高血壓(＞160/100 mmHg);腎功能不全(血肌酐增高超過正常值上限1倍)、肝功能不全(轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常值上限1倍);活動性出血、3個(gè)月內(nèi)曾有過大手術(shù)外傷病史、6個(gè)月內(nèi)有腦血管意外病史;貧血(血紅蛋白＜90 g/L)及血小板減少癥病史;既往有腦出血、顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤病史，近期有重大手術(shù)、外傷或出血性疾病;妊娠、哺乳期婦女;對替羅非班過敏者等。兩組患者基線資料差異無顯著性，具有可比性。實(shí)驗(yàn)組患者家屬均已簽署替羅非班知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]:持續(xù)性胸痛＞30min，含服硝酸甘油不緩解，心電圖兩個(gè)或兩個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，肢體導(dǎo)聯(lián)＞0.1 mV，胸前導(dǎo)聯(lián)＞0.2 mV，新發(fā)生或懷疑發(fā)生左束支傳導(dǎo)阻滯，心肌型肌酸激酶同工酶超過正常值上限兩倍，肌鈣蛋白T或I升高，發(fā)病12 h內(nèi)。

表1 各組病例基本情況

1.3 治療方法

4組患者均按常規(guī)方法行PCI治療。經(jīng)股動脈徑路常規(guī)進(jìn)行冠狀動脈造影(CAG)明確病變，之后行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)及支架置入。術(shù)后無明顯殘余狹窄(＜18%)，術(shù)中及住院期間無嚴(yán)重心臟不良事件，可視為PCI成功。對照組于術(shù)前嚼服腸溶阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg，術(shù)前推肝素5000 U轉(zhuǎn)入導(dǎo)管室行PCI手術(shù)治療，術(shù)后給予低分子肝素5000 U，皮下注射，1次/12 h，療程7 d，繼續(xù)服用腸溶阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg，1次/d。所有治療組均在對照組用藥基礎(chǔ)上給予治療。治療1組于CAG后PCI中導(dǎo)絲通過冠狀動脈病變后冠狀動脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班(欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)生產(chǎn))10 μg/kg，3 min內(nèi)推注完畢，術(shù)后持續(xù)靜脈泵入24 h，劑量 0.15 μg/(kg·min);治療2組于PCI術(shù)后給予替羅非班持續(xù)泵入 24 h，劑量 0.15 μg/(kg·min);治療 3 組術(shù)前6 h給予鹽酸替羅非班，劑量 0.15 μg/(kg·min)，術(shù)后應(yīng)用替羅非班持續(xù)泵入，劑量 0.15 μg/(kg·min)。

1.4 觀察指標(biāo)

監(jiān)測患者心電圖、心肌酶、血常規(guī)，記錄臨床癥狀和體征，并觀察其動態(tài)變化。觀察用藥前后48 h血小板計(jì)數(shù);用藥后48 h臨床出血情況;PCI前后靶血管造影結(jié)果，心肌梗死溶栓出血分級(TIMI)[3-4]等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 心肌灌注療效評價(jià)

結(jié)果見表2。PCI術(shù)后各組TIMI血流3級獲得率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);與對照組相比，3個(gè)治療組心肌肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值均明顯下降(P＜0.05);治療1組和治療3組CK-MB峰值明顯低于治療2組(P＜0.05)。術(shù)后1周，3個(gè)治療組的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)與對照組相比，差異顯著(P＜0.01)，治療1組和治療3組LVEF與治療2組相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 PCI聯(lián)合替羅非班治療ACS后療效評價(jià)()

表2 PCI聯(lián)合替羅非班治療ACS后療效評價(jià)()

與對照組比較:1P＜0.05;與治療2組比較:2P＜0.05

組 別TIMI 1-2級/例 3級/例CK-MB/(U/L)LVEF/%對照組13 23 103.5 ±12.5 42.6 ±8.3治療1 組 11 39 68.3 ±13.72 50.2 ±7.12治療2 組 13 37 90.1 ±18.21 46.0 ±3.51治療3 組 9 41 72.4 ±15.82 47.8 ±4.72

2.2 相關(guān)副作用

4組出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，主要為穿刺部位血腫及鼻紐。4組均未見顱內(nèi)出血、消化道出血等內(nèi)臟嚴(yán)重并發(fā)癥。4組各有2例患者出現(xiàn)輕度血小板減少，停藥后1周復(fù)查均恢復(fù)至正常水平。

3 討論

治療ACS的有效手段為PCI手術(shù)，能夠有效的恢復(fù)冠狀動脈的血流及恢復(fù)心肌供血。近年來，隨著該方法的廣泛開展及技術(shù)條件的不斷改善，ACS的治愈率已明顯提高，但支架內(nèi)血栓、冠脈內(nèi)斑塊脫落常會引起無復(fù)流或慢復(fù)流現(xiàn)象，嚴(yán)重影響PCI手術(shù)治療的療效[5]。因此，加強(qiáng)抗凝、抗血小板治療對于提高該疾病的療效至關(guān)重要。

替羅非班能夠有效的阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，抑制ADP、膠原、花生四烯酸等多種途徑，對各種因素刺激誘發(fā)的血小板聚集都有一定的抑制作用，能夠延遲或抑制血栓形成，縮小已經(jīng)形成血栓的大小，促進(jìn)再灌注形成[6]。

本研究結(jié)果顯示，在傳統(tǒng)的低分子肝素抗凝基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班對于PCI術(shù)療效具有明顯的改善作用，聯(lián)合替羅非班治療組的CK-MB高峰值明顯降低，術(shù)后LVEF的恢復(fù)也較對照組明顯，提示該藥物具有良好的臨床療效。同時(shí)，我們對該藥物的應(yīng)用時(shí)機(jī)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，提前應(yīng)用及冠脈內(nèi)即刻注射能夠提高該藥物的療效，可能與局部給藥能夠增強(qiáng)藥物對病變組織的直接作用有關(guān)，同時(shí)提前應(yīng)用也可能延長了該藥物的作用時(shí)間。此外，有報(bào)道指出，應(yīng)用抗血小板藥物有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，但替羅非班對于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的阻斷作用較為短暫，一旦停藥，其生物學(xué)效應(yīng)將逐漸消失[7]。我們的研究中并未發(fā)現(xiàn)該藥物有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，只有2例患者出現(xiàn)傷口部位出血，停藥后亦明顯好轉(zhuǎn)，提示該藥物具有良好的安全性。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班治療ACS能夠徹底地抑制血小板聚集，防止血小板血栓形成，起效快，作用迅速，術(shù)前給藥或PCI術(shù)中應(yīng)用療效更好，且常規(guī)劑量的替羅非班未見出血副作用的增加，表明該藥物對于治療ACS有顯著療效及可靠的安全性，值得臨床推廣。

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