肝移植在肝門部膽管癌治療中的進(jìn)展

秦偉，高堅(jiān)鈞，鐘翔宇

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 膽胰外科，黑龍江 哈爾濱 150086）

以膽囊管與肝總管匯合點(diǎn)為界可將肝外膽管細(xì)胞癌分為肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）和遠(yuǎn)端膽管癌，其中肝門部膽管癌約占肝外膽管癌的60%～70%。美國(guó)Klatskin教授[1]在1965年首次詳細(xì)報(bào)道了其臨床病理學(xué)特征，因此又被稱為Klatskin腫瘤，其惡性程度高且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2]。而目前外科手術(shù)仍是針對(duì)肝門部膽管癌唯一有效的治愈手段，但是由于肝門部膽管癌臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，大多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期階段，僅有約25%的初診患者有手術(shù)切除機(jī)會(huì)[3]。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，肝門部膽管癌的外科治療在提高手術(shù)切除率、規(guī)范手術(shù)術(shù)式、減少術(shù)后并發(fā)癥和降低圍手術(shù)期死亡等方面取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，即便如此，肝門部膽管癌術(shù)后5年生存率也僅為10%～40%[4-5]。由于其解剖位置的特殊性，很多手術(shù)患者無法達(dá)到R0切除，而R1切除術(shù)后的患者5年生存率幾乎為零[6]。肝移植手術(shù)可全部切除包括門靜脈、肝動(dòng)脈、肝臟在內(nèi)的可能受到腫瘤侵犯的結(jié)構(gòu)。近年來，隨著肝移植技術(shù)的逐漸成熟和國(guó)內(nèi)外關(guān)于肝移植治療肝門部膽管癌的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)累積，肝移植成為治療肝門部膽管癌的一種選擇，本文總結(jié)了近年來的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)肝移植在肝門部膽管癌中的治療進(jìn)展進(jìn)行了闡述。

1 手術(shù)切除治療肝門部膽管癌的現(xiàn)狀

手術(shù)切除是目前治療肝門部膽管癌的首要選擇，1974年Launois等[7]針對(duì)肝門部膽管癌首次提出了包括肝切除在內(nèi)的根治性切除術(shù)這一概念。根據(jù)手術(shù)切緣有無癌細(xì)胞的殘留可將手術(shù)切除分為：R0切除（切緣鏡下檢查無癌細(xì)胞）；R1切除（切緣鏡下可見癌細(xì)胞）；R2切除（切緣肉眼可見癌細(xì)胞）。R0切除是影響肝門部膽管癌患者術(shù)后生存的重要因素之一，同時(shí)也決定了手術(shù)范圍的大小[8-9]。在保證安全和質(zhì)量的前提下，為實(shí)現(xiàn)R0切除，只有盡可能多地獲得膽管近端切緣長(zhǎng)度[10-11]。多中心回顧性研究顯示肝門部膽管癌擴(kuò)大化根治術(shù)可有效提高患者R0切除率，開展了包括：肝外膽道切除聯(lián)合尾狀葉切除、聯(lián)合左右半肝切除、聯(lián)合血管切除和聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)等擴(kuò)大化根治術(shù)[5，12-16]。即便如此，日本Mie大學(xué)Ogura等[17]研究顯示肝門部膽管癌擴(kuò)大化根治術(shù)后患者5年生存率也僅達(dá)10%～45%，療效并不樂觀。肝門部膽管癌易侵犯肝動(dòng)脈和門靜脈，目前為止，肝門部膽管癌聯(lián)合門靜脈或肝動(dòng)脈切除能否使患者獲得更好的長(zhǎng)期生存仍有爭(zhēng)議。Mayo中心Groeschl等[18]認(rèn)為門靜脈切除可提高患者術(shù)后生存率。然而，湘雅醫(yī)院隋鑫磊等[19]通過回顧性分析認(rèn)為肝門部膽管癌聯(lián)合血管切除對(duì)于患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率并無良好作用。淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移途徑，肝門部膽管癌主要以局部淋巴轉(zhuǎn)移為主，日本Nagino等[12]認(rèn)為肝門部膽管癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是手術(shù)切除預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，廣泛的淋巴結(jié)清掃可能提高患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率，肖青川等[20]通過回顧性分析研究也得出類似結(jié)論。

綜上，隨著近年外科技術(shù)的發(fā)展，雖然肝門部膽管癌的傳統(tǒng)外科治療已取得一定進(jìn)步，但是手術(shù)切除率仍較低，患者術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然很高，面對(duì)肝門部膽管癌日益增高的發(fā)病率和病死率，急需一種新的治療手段。鑒于R0切除是影響肝門部膽管癌術(shù)后長(zhǎng)期生存率的重要影響因素，而肝移植可以實(shí)現(xiàn)完全的R0切除，因此肝移植作為一種新的治療措施逐漸被肝膽外科醫(yī)師接受。雖然，20世紀(jì)80年代至90年代期間開展的原位肝移植治療肝門部膽管癌所取得療效一般，但是隨著肝臟移植技術(shù)和綜合治療手段的進(jìn)步，尤其是新輔助療法聯(lián)合肝移植治療的成功運(yùn)用，現(xiàn)階段，肝門部膽管癌的術(shù)后長(zhǎng)期生存率已取得了良好的效果。

2 肝移植治療肝門部膽管癌的現(xiàn)狀

自1963年美國(guó)homas Starzl教授開展世界首例肝移植以來，肝移植技術(shù)取得了飛速發(fā)展，目前國(guó)內(nèi)外已成功開展了多種類型的肝移植。理論上，肝移植治療肝門部膽管癌可以實(shí)現(xiàn)在真正意義上的R0切除，同時(shí)避免了術(shù)中腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的可能。然而，不幸的是，20世紀(jì)80年代末和90年代初開展的原位肝移植治療肝門部膽管癌的療效卻不盡如人意。2000年，Mayo中心Meyer等[21]回顧分析了207例因膽管癌不可切除而接受肝移植治療的患者，結(jié)果顯示其術(shù)后1、3、5年的總體生存率分別約為72%、48%和28%，術(shù)后復(fù)發(fā)率為51%，且47%的復(fù)發(fā)腫瘤位于移植肝內(nèi)；據(jù)此，Meyer等認(rèn)為肝移植并不能作為治療肝門部膽管癌的常規(guī)手段。除此之外，來自西班牙移植中心的Robles等[22]以及美國(guó)Starzl移植中心Iwatsuki等[23]通過回顧性分析均得出類似的結(jié)果，即單純肝移植并不能使肝門部膽管癌患者長(zhǎng)期生存獲益。中山大學(xué)劉芙蓉等[24]統(tǒng)計(jì)分析了1996年1月至2014年12月間關(guān)于肝門部膽管癌治療的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝移植組和手術(shù)切除組之間短期生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是總生存趨勢(shì)顯示接受肝移植治療的患者術(shù)后長(zhǎng)期生存趨勢(shì)更好，復(fù)發(fā)率更低，尤其對(duì)于不可切除或肝功能差而不能耐受手術(shù)的肝門部膽管癌患者，肝移植具有治療優(yōu)勢(shì)。由于單純肝移植治療肝門部膽管癌相較于根治性切除并沒能取得更好的療效，為謀求更好的治療肝門部膽管癌方案，一些移植中心采用聯(lián)合超根治術(shù)治療肝門部膽管癌，即肝移植聯(lián)合胰十二指腸切除和（或）淋巴結(jié)清掃，但是術(shù)后長(zhǎng)期生存效果仍差強(qiáng)人意[25-27]。

1987年美國(guó)Nebraska大學(xué)的學(xué)者將膽道近距離照射和靜脈輸注5-氟尿嘧啶聯(lián)合肝移植應(yīng)用于治療不可切除的肝門部膽管癌，45%的受者可獲得長(zhǎng)期無腫瘤復(fù)發(fā)存活率[28]。自1993年開始Mayo中心將體外放療和分期手術(shù)探查引入Nebraska大學(xué)提出的新輔助療法中，并逐漸形成了為大多數(shù)移植中心接受的Mayo標(biāo)準(zhǔn)。2005年Mayo中心Rea教授等[29]對(duì)比分析了Mayo中心38例肝門部膽管癌患者行肝移植聯(lián)合新輔助療法和26例同期行腫瘤切除的患者的術(shù)后療效，研究顯示前者1、3和5年生存率分別為92%、82%和82%，而后者1、3和5年生存率分別為82%、48%和21%（P=0.022），新輔助療法聯(lián)合肝移植組患者術(shù)后1、3和5年生存率顯著高于同期行腫瘤切除術(shù)的患者，而且移植組術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率（13%）也顯著低于切除組（27%）。在Mayo中心臨床治療中，新輔助療法起著重要作用，其治療方案包括：（1）外照射放射治療；（2）靜脈注射氟尿嘧啶化療；（3）放射性腔內(nèi)增強(qiáng)；（4）口服卡培他濱等待移植。此外在移植前建議進(jìn)行手術(shù)探查以確定局部區(qū)域淋巴結(jié)是否已受腫瘤侵犯，治療流程詳見圖1[29]。Mayo中心Darwish等[30]統(tǒng)計(jì)分析了214例術(shù)前接受Mayo新輔助療法且成功開展肝移植的肝門部膽管癌患者的臨床資料，結(jié)果表明患者術(shù)后5年無病生存率可高達(dá)65%。美國(guó)Arkansas醫(yī)學(xué)中心吳幼民教授等[31]進(jìn)一步將新輔助療法聯(lián)合肝移植與胰十二指腸切除術(shù)用于治療肝門部膽管癌，共有6例患者術(shù)前接受了新輔助療法，除1例受者因意外死亡外，其余5例在隨訪的5～10年內(nèi)無腫瘤復(fù)發(fā)。這些研究均表明新輔助療法聯(lián)合肝移植治療肝門部膽管癌可顯著降低患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，提高長(zhǎng)期生存率。但這些研究中的病例均經(jīng)過嚴(yán)格的篩選，因而有人質(zhì)疑是不是其嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致了這種“良好”的結(jié)果。近年，Ethun等[32]回顧分析了191例行切除術(shù)和41例行肝移植的肝門部膽管癌患者，表明與接受切除術(shù)的患者相比接受移植治療的患者3年、5年總體生存率明顯改善（33%vs72%，18%vs64%，P＜0.001），而且該研究也認(rèn)為即使考慮到腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)和原發(fā)性硬化性膽管炎等因素，移植后的存活率提高也與意向性選擇治療有關(guān)（P=0.049）。

圖1 新輔助療法聯(lián)合肝移植治療肝門部膽管癌流程圖[29]

3 肝門部膽管癌待移植受體的納入標(biāo)準(zhǔn)

盡管越來越多的報(bào)道證實(shí)新輔助療法聯(lián)合肝移植治療肝門部膽管癌可以取得很好的效果，但是其適應(yīng)證和患者納入標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議。目前，被大多數(shù)肝膽外科醫(yī)師接受的肝門部膽管癌行肝移植治療的患者納入標(biāo)準(zhǔn)是Mayo標(biāo)準(zhǔn)，詳見表1[29，33-34]。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，在Mayo納入標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，移植前行腹腔鏡探查以排除區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已成為常規(guī)，但是這同時(shí)也帶來腫瘤細(xì)胞可能種植轉(zhuǎn)移的問題，因此需要進(jìn)一步的論證研究。此外，德國(guó)漢諾威大學(xué)Pichlmayr等[35]認(rèn)為符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)的肝門部膽管癌患者行肝移植治療是有效的：（1）剖腹探查證實(shí)無法切除，已確診為國(guó)際抗癌聯(lián)合會(huì)（Union for International Cancer Control，UICC）II期；（2）因腫瘤浸潤(rùn)等原因只能行R1或R2切除；（3）切除后肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)者。1997年該中心Klempnauer等統(tǒng)計(jì)了該中心的32例肝門部膽管癌患者，施行肝移植治療的患者腫瘤切除率已達(dá)50%，表明該標(biāo)準(zhǔn)是有效的，但是仍然需要多中心、大樣本量的研究[36]。盡管肝移植治療肝門部膽管癌在不可切除的患者中取得了良好的效果，但新輔助治療聯(lián)合肝移植對(duì)可切除的肝門部膽管癌所起的作用仍有爭(zhēng)議。Croome等[37]通過回顧性分析研究認(rèn)為：明顯可切除的原發(fā)性肝門部膽管癌患者應(yīng)接受切除術(shù)治療，符合Mayo納入標(biāo)準(zhǔn)的肝門部膽管癌患者，應(yīng)該選擇肝移植治療；對(duì)于臨界可切除的肝門部膽管癌是否能選擇肝移植仍有爭(zhēng)議。Ethun等[32]通過回顧性研究也得出符合Mayo移植標(biāo)準(zhǔn)的肝門部膽管癌患者行肝移植治療可獲得良好的預(yù)后，而且可切除的肝門部膽管癌行肝移植治療的療效一般，然而作者表示能否應(yīng)用這項(xiàng)研究結(jié)果指導(dǎo)臨床上肝門部膽管癌的治療依然需要進(jìn)一步的大樣本研究。

表1 肝移植治療肝門部膽管癌Mayo標(biāo)準(zhǔn)[29，33-34]

新輔助療法聯(lián)合肝移植治療的病例均經(jīng)過嚴(yán)格的篩查，新輔助療法聯(lián)合肝移植治療肝門部膽管癌患者所取得的療效可能和嚴(yán)格的病例選擇相關(guān)。對(duì)此，Groningen大學(xué)的Mantel等[38]按照Mayo標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選了28例肝門部膽管癌患者行單純移植治療，但5年生存率為59%，與Mayo中心完成新輔助療法方案后再行肝移植的肝門部膽管癌患者術(shù)后5年生存率相當(dāng)，病例選擇對(duì)于手術(shù)方式的選擇及患者預(yù)后至關(guān)重要。除此之外，區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)為生存的獨(dú)立預(yù)后因素，即區(qū)域淋巴結(jié)陰性的患者擁有更高的術(shù)后長(zhǎng)期生存率。目前學(xué)術(shù)界對(duì)于肝門部膽管癌患者行肝移植手術(shù)的納入標(biāo)準(zhǔn)仍有爭(zhēng)議，而且新輔助療法聯(lián)合肝移植治療肝門部膽管癌取得的良好療效是否與嚴(yán)格的病例篩選有關(guān)，仍需要進(jìn)一步的大樣本對(duì)照研究。

4 結(jié)語

綜上所述，肝移植目前已經(jīng)成為治療肝門部膽管癌的重要措施之一。對(duì)于常規(guī)手術(shù)不可切除的肝門部膽管癌，可行肝移植手術(shù)，肝移植是此類患者獲得治愈的惟一機(jī)會(huì)。但是對(duì)于可切除的和交界可切除的肝門部膽管癌是否選擇肝移植治療仍有爭(zhēng)議。單純肝移植治療肝門部膽管癌相較于常規(guī)手術(shù)治療，其術(shù)后長(zhǎng)期生存率并無明顯提高，而大量研究表明新輔助療法聯(lián)合肝移植治療肝門部膽管癌可取得良好的預(yù)后。目前為止，行肝移植手術(shù)的患者納入標(biāo)準(zhǔn)仍有爭(zhēng)議，肝移植界專家對(duì)于肝門部膽管癌行肝移植手術(shù)治療的適應(yīng)證仍未達(dá)成共識(shí)。而且，移植前嚴(yán)格的病例篩選可能是肝移植治療取得良好預(yù)后的重要影響因素，但是對(duì)此仍有待進(jìn)一步研究?？傊?，在肝門部膽管癌發(fā)病率日趨增長(zhǎng)的今天，肝移植提供了一個(gè)新的治療思路。