“肝失疏泄”的現(xiàn)代研究進展

于崢　黃曉華　滕靜如　楊威

摘要：肝臟是人體的重要器官，肝主疏泄的功能在人體的新陳代謝方面起到很好的促進作用。肝主疏泄的現(xiàn)代研究已經(jīng)取得了一定的成績，為肝病的臨床治療提供了可靠的依據(jù)。文章主要探討了肝主疏泄的生理基礎(chǔ)，肝主疏泄動物模型的研究概況，用實驗方式研究肝失疏泄的證候，以期能夠為肝病的研究與診療提供參考。

關(guān)鍵詞：肝主疏泄；生理基礎(chǔ)；動物模型；研究進展；綜述

肝者，主疏泄，性喜條達而惡抑郁，具有疏通、暢達、宣泄、升發(fā)的生理功能。正如朱丹溪所說：“司疏者，肝也。”（《格致余論·陽有余而陰不足論》）人體氣機之升降出入、津血輸布代謝、脾胃運化、情志調(diào)暢、生殖機能調(diào)節(jié)均有賴于肝的作用。如果肝失疏泄，肝氣郁滯，或肝氣上逆，則身體的多種功能不能正常發(fā)揮，多個系統(tǒng)會出現(xiàn)癥狀，例如胸脅脹滿疼痛、胃脘不舒、煩躁易怒、抑郁寡歡、四肢發(fā)涼、關(guān)節(jié)疼痛、月經(jīng)不調(diào)等等。

隨著生活節(jié)奏的加快、社會壓力的增加，肝氣郁滯在日常生活中表現(xiàn)得愈加明顯。如抑郁癥、亞健康等心身疾病，發(fā)病率呈愈演愈烈之勢，嚴重影響人們的身心健康。故研究并總結(jié)肝失疏泄的病因病機將有助于防治一系列的心身疾病，對人類健康具有重要意義。

1、肝失疏泄的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

中醫(yī)認為，肝主疏泄，但對其具體機制尚不明了。很多學(xué)者運用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)手段，開展了肝主疏泄的本質(zhì)研究。嚴燦等從免疫學(xué)角度設(shè)計實驗研究，納入診斷為肝郁的患者50例，并與正常組對照。觀察全血T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、補體（CD、尿木糖排泄率、血漿環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）。結(jié)果顯示，肝郁組的T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率及尿木糖排泄率、cAMP及cAMP/eGMP均下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。同時，還設(shè)計動物模型實驗，結(jié)果顯示肝郁大鼠的免疫器官、T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率、腹腔巨噬細胞吞噬率及吞噬指數(shù)較正常組明顯降低（P<0.05）；肝郁組的皮質(zhì)酮卻較正常組顯著升高（P<0.05）。以上結(jié)果提示了肝郁組免疫功能的低下，以及強烈外部刺激下表現(xiàn)出的“丘腦垂體腎上腺”皮質(zhì)系統(tǒng)的功能抑制。故研究者認為，肝郁導(dǎo)致身體免疫機能的紊亂，其主要機制為“因滯致虛，因虛夾邪”，即肝郁導(dǎo)致脾虛，繼而出現(xiàn)對外界刺激失應(yīng)答。

有學(xué)者運用大鼠、獼猴模擬經(jīng)前期綜合征，探討肝失疏泄的微觀機制。通過對比觀察，發(fā)現(xiàn)血清、邊緣葉、下丘腦性激素及其調(diào)節(jié)激素系統(tǒng)（黃體酮、雌二醇、泌乳素）和血清、邊緣葉、下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（去甲腎上腺素、多巴胺、5羥色胺）與情緒關(guān)系密切，揭示了肝主疏泄可能的神經(jīng)內(nèi)分泌實質(zhì)。

岳廣欣等從現(xiàn)代信息學(xué)角度闡釋了肝主疏泄的生理基礎(chǔ)。他們認為應(yīng)將肝看作一個信息系統(tǒng)，而邊緣系統(tǒng)（指高等脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由古皮層、舊皮層演化成的大腦組織以及和這些組織有密切聯(lián)系的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和核團的總稱）則是肝主疏泄的高級中樞。肝主疏泄主要在于調(diào)暢情志、藏魂等一系列本能欲望和動機，與邊緣系統(tǒng)的功能極其相似。邊緣系統(tǒng)通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和交感髓質(zhì)系統(tǒng)下傳信號，其效應(yīng)器是平滑肌系統(tǒng)。所以肝主疏泄的生理基礎(chǔ)為“邊緣系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)和交感髓質(zhì)系統(tǒng)血管平滑肌”這一有機體系的信息傳導(dǎo)，達到平滑肌有序舒縮，從而適應(yīng)環(huán)境變化。當本體欲望不能完美實現(xiàn)，平滑肌系統(tǒng)失去節(jié)律性收縮，出現(xiàn)氣血逆亂之表現(xiàn)，比如頭暈頭痛，故肝郁的基礎(chǔ)是上述系統(tǒng)的平衡因外界刺激而被打破，導(dǎo)致效應(yīng)器的功能失調(diào)。另外，作者認為激素與中醫(yī)學(xué)“少火”的性質(zhì)相似，糖皮質(zhì)激素過量使用則可通過上述信息系統(tǒng)進行負反饋調(diào)節(jié)，從而出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)的興奮性和敏感性降低的情況，甚至出現(xiàn)神經(jīng)元損傷，表現(xiàn)出肝氣不疏的臨床表現(xiàn)。

田進文等認為，肝主疏泄調(diào)節(jié)脾胃運化的功能與平滑肌關(guān)系密切。提出“消化系統(tǒng)平滑肌組織歸屬‘肝，黏膜腺性組織歸屬‘脾”、“消化系統(tǒng)平滑肌對飲食物和消化液的疏泄作用是‘土得木而達的體現(xiàn)”、“平滑肌層與黏膜層的解剖關(guān)系是‘肝脾相助為理的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)”、“平滑肌層與黏膜層的解剖關(guān)系是‘肝木乘土和‘木不疏土的生理基礎(chǔ)”等觀點。黃熙等創(chuàng)新性地提出了腦平滑肌軸（BSM軸）的概念，他們認為肝主疏泄主要是通過腦、臟腑平滑肌、血管平滑肌這三個靶點來完成的，并且認為在治療抑郁癥方面，應(yīng)當從這三個靶點尋求新藥物、新突破。

另外，有學(xué)者認為，肝主疏泄跟肝臟本身的結(jié)構(gòu)關(guān)系密切。孫學(xué)剛等認為肝主要的作用是調(diào)暢氣機，即調(diào)節(jié)物質(zhì)、能量的流動和分布，疏通、宣泄全身氣、血、津液，使其暢達?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，肝臟主要參與人體營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，調(diào)節(jié)人體電解質(zhì)平衡，參與解毒，它的代謝功能與中醫(yī)學(xué)中脾胃運化吸收水谷精微相似。可見，肝主疏泄更體現(xiàn)在其調(diào)整機體能量分布上。那么肝臟正常生理功能的發(fā)揮與其本身的生理結(jié)構(gòu)關(guān)系必然非常密切。作者研究認為，肝竇內(nèi)皮是肝主疏泄的重要結(jié)構(gòu)。肝竇內(nèi)皮含有特殊的窗孔，其孔徑約0.1～0.2 μm，無隔膜，而且肝竇內(nèi)皮下僅有少量不連續(xù)基膜，這使肝竇成為肝臟與血流物質(zhì)交換的主要場所，其對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收與再分布是肝細胞代謝、轉(zhuǎn)化物質(zhì)的前提，可能是維系臟腑經(jīng)絡(luò)功能、氣血陰陽平衡的關(guān)鍵所在。當然，如果內(nèi)皮及窗孔結(jié)構(gòu)破壞，物質(zhì)及能量（氣）分布不當，則出現(xiàn)肝氣不舒的一系列癥狀，例如肝臟脂肪代謝紊亂引起的動脈粥樣硬化。

綜上所述，目前學(xué)者對肝主疏泄/肝失疏泄的闡釋主要從神經(jīng)、內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的正負調(diào)節(jié)方面入手，并且認為腦、平滑肌在肝的功能發(fā)揮方面起著重要作用。理解肝主疏泄的含義應(yīng)從狹義和廣義兩方面切入。狹義地講，中醫(yī)認識的肝和現(xiàn)代解剖學(xué)上的肝一樣，參與物質(zhì)和能量的轉(zhuǎn)化，那么肝主疏泄或者肝失疏泄必然跟肝臟本身的結(jié)構(gòu)緊密相連，必然與肝竇內(nèi)皮的窗孔密切相關(guān)；廣義地講，中醫(yī)認識的肝是一個大的神經(jīng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，這個系統(tǒng)包含了狹義的肝臟，并且系統(tǒng)存在正反饋和負反饋調(diào)節(jié)，共同維持機體的平衡。但筆者認為，中醫(yī)的肝主/失疏泄的生理基礎(chǔ)在于后者，它們是由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡/紊亂決定的。

2、肝失疏泄的動物模型研究概況

為了更深入探討肝失疏泄的實質(zhì)，也為了發(fā)掘更好的治療方法，近年來不少學(xué)者開始運用動物模型進行研究。徐建陽等通過梳理文獻總結(jié)如下，造模方法大致有藥物造模法（艾葉注射、腎上腺素注射）、情志刺激造模法（頸部帶枷單籠喂養(yǎng)法、夾尾激怒打斗法和捆綁法）以及兩者結(jié)合造模法。造模成功后其病理改變主要影響循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)與肝失疏泄證吻合，證明這些造模法的切實可行。作者還建議，應(yīng)當從符合中醫(yī)病因病機的角度出發(fā)復(fù)制動物模型，這樣才能準確反應(yīng)其真正內(nèi)涵。嚴燦等等為了建立符合肝失疏泄的動物模型，運用改進的慢性心理應(yīng)激反應(yīng)模擬中醫(yī)肝失疏泄證過程，通過臨床癥狀、病因病機、實驗室檢查、藥物治療效果進行評價，證實該模型的適用性。作者認為，要建立科學(xué)的動物模型，必須對應(yīng)激反應(yīng)模型本身的有關(guān)生理病理改變有較為清晰的認識，否則會因為各種復(fù)雜因素的影響而導(dǎo)致實驗失敗。白靈等綜述了上述方法外，還概述了最新的復(fù)合情志造模法，但由于情志因素復(fù)雜，故造模方法也多種多樣，不具有代表性。

中醫(yī)病證反應(yīng)疾病的一個狀態(tài)，是疾病的某一階段概況。肝失疏泄包含了兩種狀態(tài)，即肝氣郁滯證和肝氣上逆證，故建立這樣的動物模型在刺激方式、刺激量、刺激頻率等方面都需要仔細衡量。另外，對于動物的表現(xiàn)也應(yīng)當有一個統(tǒng)一客觀的判斷標準，這樣才能準確評價造模的成功與否。我們應(yīng)當全面地進行文獻梳理，方才能取長補短。

3、肝失疏泄與脾胃運化

肝在五行中屬木，脾胃屬土，五行生克關(guān)系中木克土。如果肝氣不疏，木旺乘土，則脾胃運化功能受到影響，而脾胃乃“后天之本、氣血生化之源”，所以肝失疏泄將影響氣血生成。從這個角度講，肝的功能影響脾胃功能的正常運轉(zhuǎn)。為了進一步說明肝主疏泄和脾主運化之間的關(guān)系，易崇勤等建造功能性消化不良小鼠模型，用四君子湯進行干預(yù)。通過與對照組比較發(fā)現(xiàn)，建模后反應(yīng)吸收功能的指標如血糖、肝臟線粒體氧化磷酸化反應(yīng)、肝細胞能荷較正常組低；用四君子湯后，上述指標都有明顯改善（P<0.01），尤其以大劑量四君子湯組最為明顯。該實驗以輔助脾胃運化的四君子湯作為實驗藥物，但在生理指標上，它對肝臟的功能有明顯改善，說明了中醫(yī)脾主運化與肝臟的密切關(guān)系。筆者認為，脾胃運化包含兩個方面的內(nèi)容，即腐熟水谷和吸收精微物質(zhì)，后者與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認識到的大小腸、肝臟的功能關(guān)系密切。從這個角度講，肝主疏泄是脾胃功能的重要組成部分。該實驗若能從疏肝理氣角度進一步設(shè)計對照實驗研究，將更能說明兩者之間的關(guān)系。

張沁園等從肝主疏泄和小腸吸收之間關(guān)系的角度設(shè)計動物對照實驗，選取與吸收功能密切的三方面指標觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是肝郁組還是肝氣逆組，小腸電活動性、小腸吸收細胞酶活性（三磷酸腺苷酶，堿性磷酸酶，葡萄糖6磷酸酶，琥珀酸脫氫酶，乳酸脫氫酶）、空腸頭段吸收細胞的超微結(jié)構(gòu)等都較正常組弱，提示肝氣不疏可導(dǎo)致小腸吸收功能低下，揭示了肝主疏泄與脾胃運化的密切關(guān)系。筆者認為，該實驗若能加用藥物干預(yù)，更能夠全面說明二者之間的關(guān)系。

劉汶等進行了證候調(diào)查分析，在所收集的267個功能性消化不良患者中，辨證為肝郁型占58.4%，可見肝失疏泄對脾胃消化的影響之大。同時，他們還發(fā)現(xiàn)，肝郁病例中，情緒差的患者數(shù)目巨大，占86.5%，反映了情志不和與肝失疏泄的密切關(guān)系。

綜上所述，目前對于肝失疏泄和脾胃運化的關(guān)系的研究主要集中在兩方面，一是以肝氣不舒為出發(fā)點造動物模型，了解肝氣不舒的情況下小腸吸收功能的變化；二是從脾胃等消化功能不良的角度出發(fā)，了解肝臟功能的變化。筆者覺得上述兩方面的研究缺少治療上的實驗補充，如果能從兩個角度都進行藥物干預(yù)并觀察療效，將能更清楚地說明二者的關(guān)系。另外，《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，四季脾旺不受邪，即勿補之?！闭f明肝失疏泄導(dǎo)致脾胃運化失調(diào)，疏肝理氣就能預(yù)防或治療脾胃??；反過來，通過實脾的方法可以預(yù)防或治療肝病。那么中醫(yī)的肝和脾之間是否是一種正負反饋調(diào)節(jié)的關(guān)系系統(tǒng)呢？這有待于進一步研究。

4、肝失疏泄與婦科疾病

肝藏血，主疏泄，調(diào)節(jié)血液灌注，關(guān)系著各臟腑器官的榮衰?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗罚骸埃ㄅ樱┒叨旃镏?，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子?！蓖醣⒃疲骸皼_為血海，任主胞胎，二者相資，故能有子?！闭f明女子的月經(jīng)、生育與沖、任二脈關(guān)系密切。而《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌氛J為：“蓋沖任之血，肝所主也。”可見女子的月經(jīng)、生育等的“高級中樞”在肝，所以葉天士在《臨證指南醫(yī)案》講：“女子以肝為先天?！闭f明肝氣調(diào)達不郁是女性生殖功能正常的重要后盾；如果肝失疏泄，則可出現(xiàn)諸如月經(jīng)不調(diào)、不孕不育等一系列婦科病癥。所以研究肝郁和婦科疾病的關(guān)系及防治方法，具有極強的現(xiàn)實意義。

柴麗娜等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，222例月經(jīng)病患者中，肝郁型占54.5%。另外，運用心理測評發(fā)現(xiàn)，114例肝郁組病例中，48例有情緒誘因，其中25例因憤怒引起。肝郁組陽性項目、總分、心理障礙、人際關(guān)系等方面與健康組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），提示肝郁型月經(jīng)病具有心理障礙這一普遍現(xiàn)象。同時該實驗也反映了憤怒與肝失調(diào)達的密切關(guān)系，怒傷肝，肝氣不調(diào)，血海不暢，月經(jīng)病乃成。王希浩等為了探究肝郁導(dǎo)致月經(jīng)病的機制做了臨床試驗，對比觀察實驗組和對照組血清泌乳素（PRL）水平，實驗組明顯偏高（P<0.01），且在納入的166例肝郁病例中，血清PRL升高有139例，達83%，這充分證明了肝郁和血清PRL升高的密切關(guān)系，提示了肝郁致月經(jīng)病的可能機制。解月波也從血清角度探討肝郁和月經(jīng)病的關(guān)系，納入肝郁型月經(jīng)病52例，正常對照組53例，不僅觀察PRL，還觀察雌二醇（E₂）、黃體酮（P）、E₂/P。比較發(fā)現(xiàn)，肝郁型月經(jīng)病組PRL明顯升高，E₂、P降低，以P降低明顯，E₂/P明顯升高。運用疏肝法治療后，升高的血清PRL、E₂/P水平均顯著降低（P<0.01），血清P水平顯著升高，月經(jīng)失調(diào)也得到改善。這一結(jié)果補充并證實了王希浩等的研究結(jié)果，可信度高。朱靜等做動物實驗表明，肝郁及心理應(yīng)激可明顯增加大鼠子宮重量及系數(shù)（P<0.05或P2、P含量降低（P<0.05或P

5、小結(jié)

肝失疏泄不僅影響脾胃及婦女生殖系統(tǒng)，由上面的分析可知，它可累及全身的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)?，F(xiàn)代社會的快節(jié)奏以及社會變革給人們心理上增加了巨大的壓力，情緒的長久不良刺激是肝失疏泄的主要原因，出現(xiàn)消化不良、婦科疾病，以及失眠、抑郁癥等一系列嚴重影響人們生活質(zhì)量的病癥。研究并闡明肝失疏泄的病理機制有助于預(yù)防嚴重的身心疾病，具有重要意義。目前眾多學(xué)者的研究無論從動物實驗角度還是藥物臨床角度，都把焦點集中在與神經(jīng)、內(nèi)分泌相關(guān)的兩個軸上，即HPG軸及HPA軸，在一定程度上闡明了肝失疏泄的生理基礎(chǔ)和病理機制，并且運用疏肝理氣的方法取得了顯著的實驗結(jié)果，為進一步的科研提供了數(shù)據(jù)支持。但是由于很多實驗研究僅限于動物實驗，其動物模型的建立沒有標準，造模結(jié)果難以統(tǒng)一，動物情緒難以控制和觀察，故實驗結(jié)果難免偏差。鑒于此種情況，詹向紅等嘗試在正常人群中開展實驗，通過播放單一性的誘發(fā)正常人群憤怒情緒的影片片段給正常大學(xué)生，觀察其生理反應(yīng)，結(jié)果顯示憤怒情緒可放大HPA軸的作用，且不同的宣泄方式擁有神經(jīng)電生理方面的證據(jù)支持。這種創(chuàng)新的研究方法還需完善，可更直觀驗證肝失疏泄的內(nèi)涵。

21世紀的醫(yī)學(xué)模式已變成“生物心理社會”模式，可見人們對心理因素與疾病之間的關(guān)系越來越重視，所以開展肝失疏泄的研究迫不及待。唯有一身氣機調(diào)達，人們的幸福指數(shù)方可提高，才能真正實現(xiàn)每個人的“中國夢”！