非高密度脂蛋白膽固醇與血管性認(rèn)知障礙的相關(guān)性

王莎 賀龍 王東紅 鄒月麗 王靜 霍瑞民 程利萍

(邯鄲市第一醫(yī)院 1神經(jīng)內(nèi)二科，邯鄲 056002；2神經(jīng)外二科；3邯鄲市中心醫(yī)院輸血科；4河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；5邯鄲市第一醫(yī)院CT核磁室)

由于人們生活質(zhì)量的提高及人均壽命的延長(zhǎng)，腦血管病的患病人群正在迅速增加，這種疾病不僅可以造成神經(jīng)功能缺陷，還可引起血管性認(rèn)知障礙(VCI)〔1〕。根據(jù)國(guó)內(nèi)最新定義，VCI是指由腦血管病危險(xiǎn)因素、顯性或非顯性腦血管疾病引起的輕度認(rèn)知功能損害到癡呆的一大類綜合征〔2〕。目前，還沒(méi)有可以使認(rèn)知功能障礙可逆的治療方法，因此，早期干預(yù)對(duì)預(yù)防認(rèn)知功能障礙具有重要意義〔3〕。VCI的發(fā)展涉及多種病理機(jī)制，脂質(zhì)在其中的許多階段中起著至關(guān)重要的作用〔4〕。隨著對(duì)血脂相關(guān)疾病的不斷研究，非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)受到越來(lái)越多的關(guān)注〔5〕。它的成分包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)、脂蛋白(Lp)a、乳糜微粒(CM)及乳糜微粒的殘余物，其濃度是根據(jù)血清中總膽固醇(TC)減去高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)計(jì)算得出〔6〕。non-HDL-C涵蓋了所有致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白、載脂蛋白(Apo)中含有的膽固醇總和〔7〕，能更好地有助于了解致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂因素。目前已有多項(xiàng)研究表明non-HDL-C與心腦血管疾病密切相關(guān)，但針對(duì)non-HDL-C與VCI之間相關(guān)性的研究少之又少，non-HDL-C與VCI的關(guān)系尚不明確，本研究旨在評(píng)估non-HDL-C與VCI的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2017年1月至2018年3月邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者126例，其中男76例，女50例。腦梗死的確診采用了2014版的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)作；發(fā)病時(shí)間在7 d以內(nèi)；年齡大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重失語(yǔ)者；意識(shí)障礙者；嚴(yán)重感覺(jué)障礙者；患有其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神病史者；還有其他影響血脂的疾病者；心搏驟停者；抑郁、阿爾茨海默病(AD)、路易體癡呆或其他癡呆者；顱腦外傷或神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)手術(shù)史者。根據(jù)認(rèn)知障礙的存在與否將126例患者分為認(rèn)知障礙組(69例)和單純梗死組(57例)。VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)由2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南提供〔9〕。

1.2觀察項(xiàng)目 應(yīng)用問(wèn)卷調(diào)查的方法收集患者的基線臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重指數(shù)(BMI)、文化程度、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、冠心病、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史、吸煙史、飲酒史等。

1.3生化指標(biāo)檢測(cè) 抽取晨起空腹靜脈血，測(cè)定的指標(biāo)包括血清TC、三酰甘油(TG)、HDL-C、LDL-C、ApoB、ApoA1、Lpa、同型半胱氨酸(HCY)濃度。以上指標(biāo)通過(guò)貝克曼DXC600全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。

1.4測(cè)評(píng)工具 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)：涵蓋定向力、注意和計(jì)算、記憶、概念形成及語(yǔ)言能力。共30分，診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文化程度不同而有所區(qū)別，文盲≤17分，受教育年限6年以內(nèi)者≤20分、教育年限6年以上者≤24分為認(rèn)知功能障礙。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件行t檢驗(yàn)、Logistic回歸分析、線性回歸及Durbin Waston檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組人口學(xué)信息和臨床特征 如表1所示，單純梗死組年齡顯著低于認(rèn)知障礙組(P<0.05)，飲酒史發(fā)生率顯著高于認(rèn)知障礙組(P<0.05)，兩組性別、BMI、教育年限、高血壓史、糖尿病病史等危險(xiǎn)因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Logistic回歸分析顯示，年齡是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表1 兩組人口學(xué)和臨床特征比較

表2 影響認(rèn)知障礙的Logistic回歸分析

2.2兩組脂質(zhì)亞型比較 單純梗死組LDL-C、non-HDL水平均顯著低于認(rèn)知障礙組(P<0.05)，見(jiàn)表3。但Logistic回歸分析顯示，這兩種指標(biāo)與VCI之間無(wú)獨(dú)立相關(guān)性，見(jiàn)表4。

表3 兩組脂質(zhì)亞型比較

表4 影響VCI的脂質(zhì)亞型的Logistic回歸分析

2.3認(rèn)知障礙組各項(xiàng)血脂指標(biāo)與MMSE評(píng)分關(guān)系 線性回歸顯示non-HDL-C與MMSE評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.261，P=0.031)，但根據(jù)Durbin Waston(DW)檢驗(yàn)結(jié)果示DW值為2.257，R2=0.068，調(diào)整R2=0.054，估計(jì)誤差為4.168，表明自相關(guān)性不明確。其他血脂指標(biāo)與MMSE分值則無(wú)顯著相關(guān)性。見(jiàn)表5，圖1。

表5 血脂亞型與MMSE評(píng)分線性回歸分析

圖1 non-HDL-C濃度與MMSE評(píng)分的散點(diǎn)圖

3 討 論

VCI是由各種各樣的腦組織缺血性病變引起的〔10～12〕，而認(rèn)知障礙可能是腦血管病最早、最常見(jiàn)及最微妙的表現(xiàn)〔13〕。VCI不同于AD的特點(diǎn)在于它主要導(dǎo)致認(rèn)知能力中的執(zhí)行功能下降，而且皮層下功能障礙更為明顯，記憶和語(yǔ)言能力受損程度較輕。它在早期的臨床表現(xiàn)常不明顯，難以引起重視，當(dāng)進(jìn)展至癡呆時(shí)，會(huì)給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。鑒于人口預(yù)期壽命的增加，迫切需要控制腦血管病的危險(xiǎn)因素，并確定預(yù)防和治療認(rèn)知障礙的方法〔14〕。

血脂除了可以通過(guò)對(duì)血管產(chǎn)生影響導(dǎo)致認(rèn)知功能受損之外，還可直接影響神經(jīng)退行性疾病。在眾多血脂指標(biāo)中，LDL-C和ApoB一直被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化所引起的心腦血管疾病和VCI的最強(qiáng)致病因子。與之相比，評(píng)估Non-HDL-C的優(yōu)點(diǎn)在于它可以通過(guò)測(cè)量血脂中所有致動(dòng)脈粥樣硬化粒子中的膽固醇總量來(lái)量化總動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性〔15〕。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)有獨(dú)立的脂蛋白供應(yīng)和循環(huán)系統(tǒng)，膽固醇完全通過(guò)新合成，極少?gòu)耐鈬D(zhuǎn)移〔16〕。一方面，高膽固醇參與了腦內(nèi)突觸的形成，促進(jìn)了認(rèn)知損傷中受損神經(jīng)元通路的代償修復(fù)〔17，18〕，另一方面高膽固醇血癥還參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，這可能導(dǎo)致大血管和微血管疾病，亞臨床〔19，20〕和臨床水平〔21〕的認(rèn)知功能惡化，因?yàn)殚L(zhǎng)期高膽固醇血癥會(huì)導(dǎo)致腦動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，腦血管內(nèi)皮功能減弱，損害大腦的新陳代謝，繼而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔22〕。除此之外，高水平的膽固醇也能促進(jìn)β淀粉樣肽的沉積，從而加速認(rèn)知障礙的發(fā)展〔16〕。最近，多項(xiàng)研究報(bào)告稱，喂食高能量飲食的老鼠，特別是富含飽和脂肪和膽固醇的飲食，會(huì)使血腦屏障(BBB)通透性增加從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔23～25〕，眾所周知，BBB損傷被認(rèn)為是認(rèn)知障礙發(fā)生和發(fā)展的重要因素。

以往有研究表明，中年人的高non-HDL-C水平是后來(lái)發(fā)生認(rèn)知障礙的潛在危險(xiǎn)因素〔26～28〕。 一項(xiàng)來(lái)自于中國(guó)人群的開(kāi)灤社區(qū)的研究指出，non-HDL-C是男性人群顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔29〕。Frontini等〔30〕發(fā)現(xiàn)，non-HDL-C與其他脂蛋白相比，可更好的識(shí)別亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)專家血脂異常小組〔31〕和國(guó)家脂肪協(xié)會(huì)〔32〕最近的建議也建議將非HDL-C作為主要治療目標(biāo)。Appleton等〔4〕認(rèn)為，降低膽固醇可以減少腦卒中的發(fā)生，從而減少腦卒中后癡呆的發(fā)病率。

膽固醇與腦卒中、認(rèn)知障礙和隨后的癡呆之間的聯(lián)系是復(fù)雜的，而且還沒(méi)有完全被理解。鑒于人口老齡化，迫切需要找到預(yù)防和治療認(rèn)知障礙的方法。血液為基礎(chǔ)的(非遺傳的)生物標(biāo)記物很重要，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀撰@得，相對(duì)于腦成像生物標(biāo)記物更為價(jià)廉易行，與腦脊液(CSF)檢查相比，對(duì)患者的創(chuàng)傷更小，更加適合大規(guī)模的病人篩選。而在原則上，非HDL-C代表了一種更廣泛、更包容的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)度量方法〔33〕。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與現(xiàn)存的許多研究〔34，35〕結(jié)果是相一致的。眾所周知，隨著年齡增長(zhǎng)引起的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的重要原因。VCI這種疾病已被廣為接受并且越來(lái)越受到重視，其嚴(yán)重人們生活水平且加重社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此對(duì)VCI早期的預(yù)防、診斷和治療顯得尤為重要。VCI與脂代謝紊亂尤其是之間有著密不可分的聯(lián)系，明確這一點(diǎn)有著非常重要的臨床意義。

總之，通過(guò)non-HDL-C水平與VCI的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)VCI的危險(xiǎn)因素不止包括傳統(tǒng)的年齡、吸煙、飲酒、高血壓等指標(biāo)，也應(yīng)將non-HDL-C納入觀察指標(biāo)。non-HDL-C水平的升高會(huì)影響認(rèn)知功能，促使認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展，因此臨床上不僅要重視TG、LDL-C的水平，也要加強(qiáng)對(duì)non-HDL-C水平的管理。然而，本研究存在一些局限性：①由于納入患者數(shù)量較少，無(wú)法進(jìn)行對(duì)non-HDL-C水平的分層研究；②我們沒(méi)有進(jìn)行其他的相關(guān)檢查(如Hachinski評(píng)分)，無(wú)法確定認(rèn)知障礙的亞類型；③MMSE評(píng)分對(duì)于VCI的診斷敏感率及準(zhǔn)確率相對(duì)較低。目前針對(duì)non-HDL-C與VCI之間相關(guān)性的研究較少，因此，仍需要大量研究來(lái)探索兩者之間的關(guān)系。