安律膠囊抗心律失常療效及作用機制

徐惠梅 路瑞華 劉寧 溫富春

(1黑龍江省中醫(yī)藥科學院，黑龍江 哈爾濱 150036；2吉林省中醫(yī)藥科學院)

目前在世界范圍內，心律失常已成為臨床和科研工作者面臨的一項重要課題〔1〕，中藥的治療作用受到越來越多的關注?？剐穆墒С头街苿┌猜赡z囊作為院內制劑已應用臨床多年，療效確切，本文從臨床療效及基礎實驗兩個層面進一步觀察和探討該藥抗心律失常的作用及機制，以期為臨床用藥提供科學的理論依據。

1 資料與方法

1.1臨床研究

1.1.1臨床資料 選取的病例，均來源于2017年1～12月就診于黑龍江省中醫(yī)藥科學院門診，且中醫(yī)診斷符合心悸痰濁血瘀型，西醫(yī)診斷符合冠心病心律失常室性期前收縮100例。依據《中藥新藥治療心悸的臨床研究指導原則》制定中醫(yī)診斷標準；依據第13版《實用內科學》制定冠心病心律失常室性期前收縮的診斷標準。

1.1.2納入標準 ①年齡40～70歲；②符合本病的中醫(yī)診斷標準； ③符合本病西醫(yī)診斷標準；④近期未應用其他中藥治療(1個月內)。

1.1.3排除標準 ①有不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死或心功能Ⅲ～Ⅳ級，射血分數(EF)<45%；②心率<60次/min;③有惡性心律失常和(或)血流動力學障礙者；④有嚴重電解質紊亂者；⑤有其他嚴重臟器疾病者；⑥過敏體質者；⑦不能配合治療者。

1.1.4治療方法 兩組均采用西醫(yī)常規(guī)擴張冠狀動脈、抗血小板聚集及降脂等藥物治療冠心??；對照組加服酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H20057288)，25 mg/次，2次/d，口服；觀察組加服安律膠囊〔組成：青礞石、川芎、紅花、郁金、苦參、延胡索、羌活、甘松；黑龍江省中醫(yī)藥科學院制劑室，黑藥制字(2003)z第0081號〕，4粒/次，3次/d，口服，療程4 w；治療前后24 h動態(tài)心電圖及中醫(yī)證候積分療效判定標準依據《中藥新藥治療心悸的臨床研究指導原則》制定。

1.2基礎實驗研究

1.2.1實驗動物、主要試劑及儀器 選取體重為300～350 g的9～10周齡雌性清潔級豚鼠，由吉林大學實驗動物中心提供，合格證號svxk(吉)2007-0011；安律膠囊由黑龍江省中醫(yī)藥科學院制劑室提供，批號為:黑藥制字(2003)，z第0081號，配置成含生藥1.4 g/ml的清膏供實驗用，原液經有鈣臺氏液稀釋配制為2 μg/L、20 μg /L和200 μg/L備實驗用；膠原酶Ⅰ型，乙二醇-雙四乙酸(EGTA)等由Sigma公司提供；N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)，由American Biotec提供；膜片鉗放大器(Dangan 8800 Total Clamp，美國AXON公司)；微電極拉制器、液壓微電極推進器(日本NARISHIGE公司)。

1.2.2方法 分離成年豚鼠心室肌細胞〔2〕，細胞形成全細胞封接后，在電壓鉗模式下記錄正常和給藥后的通道電流。對鈣通道電流的影響實驗分為四組：空白對照組，低劑量組(2 μg/L)，中劑量組(20 μg/L)，高劑量組(200 μg/L)。對鈣通道作用的時效關系實驗分為四組：未計時組，1 min組，3 min組，6 min組。分別觀察各組在200 μg/L藥物作用下,未計時、1、3、6 min時對鈣電流的影響。

1.3統(tǒng)計學方法 由計算機通過Pclamp軟件控制采集數據，采用SPSS21.0軟件進行t檢驗及秩和檢驗。

2 結 果

2.1兩組動態(tài)心電圖療效比較 見表1。治療后，觀察組有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.2兩組中醫(yī)證候積分數值比較 見表2。治療前兩組中醫(yī)證侯積分數值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組積分均明顯下降(均P<0.05)，且觀察組下降更顯著(P<0.05)。

表1 兩組動態(tài)心電圖療效比較〔n(%)，n=50〕

與對照組比較：1)P<0.05

表2 兩組中醫(yī)證候積分數值比較分，n=50)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05

2.3安律膠囊清膏對豚鼠心室肌細胞ICa-L的影響 心室肌細胞ICa-L峰值〔(-316.25±63.68)、(-271.25±58.66)、(-255.00±53.79)pA/pF〕均較空白對照組〔(-321.5±53.57)pA/pF〕降低，且隨劑量增加，阻滯作用增強，200 μg/L組具有顯著的統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

2.4安律膠囊清膏對ICa-L作用的時效關系 未計時、1 min、3 min、6 min時峰值電流分別為(-250.83±60.53)、(-244.17±56.61)、(-230.83±56.43)、(-202.50±60.97)pA/pF，在200 μg/L的安律膠囊清膏作用下，隨時間的延長，均有降低峰值電流的作用，阻滯作用增強，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

心律失常是臨床常見病,多發(fā)病,嚴重威脅著人類的健康，屬中醫(yī)的“心悸”、“怔忡”等病范疇，目前西藥抗心律失常藥物的療效較明確，但由于其毒副作用較大，或有停藥即發(fā)的弊端，使其在臨床應用受到了很大的限制，而中醫(yī)藥治療心律失常的獨特優(yōu)勢越來越受到重視。在長期的臨床工作中，我們發(fā)現痰濁瘀血與心律失常有著極為密切的關系，痰濁瘀血既是發(fā)生該病的重要因素之一，又是該病發(fā)展過程中的主要病理產物。痰性膠著，阻于脈絡，使血液流動不暢，而成瘀滯；瘀性強滯，阻遏氣機，氣機不暢，水濕不化，凝而為痰。痰濁與瘀血無論兩者誰先產生，皆可以演變?yōu)閷Ψ交蚴潜舜思又囟虏?，形成痰瘀互結之勢，使心之脈絡不暢，心失濡養(yǎng)而發(fā)心悸?；谇笆鲋碚?，我們研制了豁痰泄?jié)?、化瘀通絡為基本原則的院內制劑安律膠囊，臨床應用多年。本文臨床觀察結果表明該藥對痰濁血瘀型心律失常有顯著的療效，動態(tài)心電圖及中醫(yī)證候的改善均優(yōu)于對照組。

近年來科學研究發(fā)現，生物細胞形成生物電需要多種離子及其通道保持生物細胞的興奮性，各個細胞之間及細胞之內通過細胞膜上的離子通道來傳遞的信息，心肌細胞膜上主要有鈣離子、鉀離子及鈉離子通道，這些通道的正常生理活動失衡，可引起心律失常的發(fā)生及發(fā)展〔3〕。興奮-收縮耦聯及動作電位平臺期的形成與鈣電流具有極為密切的關系，心肌細胞收縮性與細胞中的Ca2+濃度也具有重要的相關性〔4〕。鈣離子通道包含多種類型，其中L型鈣通道電導大、封閉頻率低、封閉時間短的生理特性，使其在心律失常發(fā)生發(fā)展中的影響極為重要〔5〕。我們曾報道〔6～8〕，安律膠囊能夠清除氧自由基，促進血管舒張，抑制血管收縮，并對鈉通道、鉀通道具有明顯的阻滯作用。本實驗結果顯示該藥對ICa-L具有明顯的阻滯作用，并具有劑量依賴性及一定的時間依賴性，驗證了該藥對于心肌細胞L型鈣通道的阻滯作用是其多離子通道多靶點抗心律失常的作用機制之一?；凇疤叼龌ソY”理論以豁痰泄?jié)?、化瘀通絡為基本原則治療痰濁血瘀型心律失常的中藥作用機制值得深入研究和探討。