腦出血患者術(shù)后死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)

蔡雪敏　汪海芹　張爽　李超梁

[摘要]目的探討腦脊液和血漿NT-proBNP水平以及腦電雙頻指數(shù)（BIS）對(duì)腦出血患者術(shù)后死亡的評(píng)估價(jià)值。方法選取2017年7月- 2018年6月于江門市中心醫(yī)院行急診顱腦手術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室的腦出血患者64例，監(jiān)測(cè)術(shù)后早期的NT-proBNP水平（腦脊液及血漿）和BIS數(shù)值。結(jié)果早期的NT-proBNP水平和BIS數(shù)值，是腦出血患者術(shù)后的危險(xiǎn)因素。腦水腫高峰期，腦脊液與血漿NT-proBNP水平呈正相關(guān)（P<0.01），二者與BIS數(shù)值無(wú)相關(guān)性（P>0.05），同時(shí)二者對(duì)腦出血患者術(shù)后死亡的預(yù)測(cè)具有價(jià)值（P<0.01），其中腦脊液NT-proBNP的準(zhǔn)確性更高（ROC曲線下面積為0.800）。結(jié)論早期NT-proBNP水平和BIS數(shù)值是腦出血患者術(shù)后有效的死亡預(yù)測(cè)指標(biāo)，且腦脊液NT-proBNP水平更準(zhǔn)確評(píng)估腦出血患者的預(yù)后。[關(guān)鍵詞]腦出血;腦鈉肽;N端腦鈉肽前體;腦電雙頻指數(shù)[中圖分類號(hào)] R743.34

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（ 2019） 01-253-04

腦出血（ cerebral hemorrhage）是神經(jīng)科的常見(jiàn)病，目前腦出血重癥患者的病情及預(yù)后評(píng)估主要通過(guò)格拉斯哥昏迷量表（ GCS）評(píng)分、顱內(nèi)壓（ICP）監(jiān)測(cè)、頭顱CT等相關(guān)指標(biāo)。近年腦出血患者的血漿N端腦鈉肽前體（ N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平收到了越來(lái)越多的關(guān)注[1]，然而腦脊液NT-proBNP的國(guó)內(nèi)外研究甚少。本項(xiàng)目前瞻性研究2017年7月- 2018年6月64例腦出血患者，開(kāi)辟NT-proBNP檢測(cè)的新途徑，主要探討腦脊液NT-proBNP的水平及臨床意義。同時(shí)，監(jiān)測(cè)腦電雙頻指數(shù)（ Bispectral index.BIS），用于評(píng)估患者的意識(shí)狀態(tài)、神經(jīng)功能損失程度，動(dòng)態(tài)、持續(xù)監(jiān)測(cè)、數(shù)字化表達(dá)患者意識(shí)水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月- 2018年6月于江門市中心醫(yī)院行急診顱腦手術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室的腦出血患者，術(shù)中均留置腦室引流管，脫水使用20%甘露醇注射液250mL q8h，避免使用鎮(zhèn)靜藥物。其中男40例，女24例，年齡20 - 70歲，平均（ 51.75±17.55）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性心功能不全、冠心病、肥厚性心肌病、陣發(fā)性心房顫動(dòng)、慢性阻塞性肺氣腫、肝腎功能不全、甲狀腺功能障礙等。

1.2 方法

（1）標(biāo)本采集：術(shù)后第1、3、5天清晨，患者靜息狀態(tài)下，從腦室引流管抽取腦脊液3mL，同時(shí)抽取外周靜脈血3mL，分別加入EDTA抗凝的試管中送檢。（2） NT-proBNP的測(cè)定：采用電化學(xué)發(fā)光法，用Cobas e411全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定分析儀檢測(cè)NT-proBNP的濃度，試劑由德國(guó)羅氏診斷有限公司生產(chǎn)。正常參考值：1 - 125pg/mL，檢測(cè)范圍5 - 35000pg/mL，分析靈敏度5pg/mL。（3）BIS數(shù)值的監(jiān)測(cè)：使用飛利浦心電監(jiān)護(hù)儀（ IntelliVue MP30） BIS模塊采集數(shù)據(jù)。值為100代表清醒狀態(tài)，0代表完全無(wú)腦電活動(dòng)狀態(tài)（大腦皮層抑制）。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后第1、3、5天，同一患者的腦脊液和血漿NT-proBNP的水平，以及采集血液標(biāo)本時(shí)的BIS數(shù)值，追蹤該患者的30d內(nèi)死亡率和生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有計(jì)量資料以（x±s）表示。多因素分析采用Logistic回歸分析，相關(guān)分析采用Pearson檢驗(yàn)，根據(jù)受試者工作特征曲線（ ROC）下面積評(píng)估不同指標(biāo)預(yù)測(cè)腦出血患者術(shù)后死亡或生存的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦出血患者術(shù)后NT-proBNP水平和BIS數(shù)值

同一時(shí)間點(diǎn)的血漿NT-proBNP和腦脊液NT-proBNP水平呈顯著正相關(guān)（P<0.01）。而術(shù)后第3天，BIS數(shù)值與腦脊液NT-proBNP水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），但術(shù)后第1、5天，BIS數(shù)值與腦脊液NT-proBNP水平無(wú)相關(guān)性（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 腦出血患者術(shù)后死亡的危險(xiǎn)因素

采用多因素Logistic回歸分析，以術(shù)后30d內(nèi)發(fā)生死亡事件為因變量，自變量包括術(shù)后第3天的NT-proBNP水平和BIS數(shù)值，結(jié)果提示術(shù)后第3天的NT-proBNP水平和BIS數(shù)值是預(yù)測(cè)腦出血患者術(shù)后30d內(nèi)發(fā)生死亡事件的重要指標(biāo)，見(jiàn)表2。

2.3 腦出血患者腦水腫高峰期的NT-proBNP水平

血漿組NT-proBNP水平遠(yuǎn)高于腦脊液組，與血漿NT-proBNP的ROC曲線下面積比較，腦脊液NT-proBNP水平預(yù)測(cè)患者30d內(nèi)發(fā)生死亡的準(zhǔn)確性較高（AUC為0.800，P<0.01），見(jiàn)表3和圖1。

2.4 腦出血患者腦水腫高峰期的BIS數(shù)值

BIS的ROC曲線下面積為0.867（P<0.01），說(shuō)明BIS數(shù)值是判斷腦出血患者術(shù)后預(yù)后的重要指標(biāo)，見(jiàn)圖2。3 討論

腦出血是世界上最常見(jiàn)的疾病之一，發(fā)病率和死亡率高。通常采取的急診外科干預(yù)方法包括：開(kāi)顱血腫清除術(shù)、鉆孔引流術(shù)等，危重患者術(shù)后需要重癥監(jiān)護(hù)。對(duì)比GCS、ICP和CT等傳統(tǒng)方法，是否存在特異性和敏感性更高的預(yù)測(cè)指標(biāo)呢？隨著神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，近年文獻(xiàn)報(bào)道腦出血患者的血NT-proBNP水平和BIS數(shù)值可反映腦部變化，預(yù)測(cè)病情發(fā)展。

B型尿鈉肽又稱腦鈉肽（ brain natriureticpeptide，BNP），是由心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素，主要在心室表達(dá)，同時(shí)也存在于腦組織中。國(guó)外有學(xué)者應(yīng)用放射受體分析證明，在大腦內(nèi)具有特異性的BNP受體存在，多數(shù)密集于腦室周圍和嗅球部位，通過(guò)于BNP結(jié)合，進(jìn)而增加胞漿內(nèi)cGMP含量而發(fā)揮排尿鈉、利尿及擴(kuò)張血管等生物效應(yīng)[2]。多個(gè)學(xué)者發(fā)現(xiàn)BNP與腦部病變患者的病情發(fā)展密切相關(guān)[3]。Shibazaki K等[4]證實(shí)了血漿BNP在腦出血急性期升高。Goya等[5]通過(guò)前瞻、對(duì)照研究271例腦出血患者，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)BNP水平高者與1個(gè)月內(nèi)死亡率相關(guān)。

BNP基因的表達(dá)產(chǎn)物BNP前體（proBNP）經(jīng)過(guò)水解形成BNP和N端proBNP（ NT-proBNP），兩者具有高度的相關(guān)性。與BNP相比，NT-proBNP的半衰期長(zhǎng)，影響因素少，檢測(cè)穩(wěn)定，已逐漸取代BNP，成為了評(píng)價(jià)心功能的重要生物標(biāo)志物[6]。

隨著研究的深入發(fā)展，NT-proBNP在神經(jīng)科相關(guān)疾病中也具有重要臨床意義。外國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道NT-proBNP在腦出血疾病的病理生理作用，可能是急性腦出血患者全身神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，刺激了心源性NTproBNP的分泌，并釋放入血，從而引起患者血漿NT-proBNP水平的升高。而且，急性腦出血患者由于顱內(nèi)壓急劇升高，引起腦組織缺血缺氧和繼發(fā)性水腫，使得患者的血漿NT-proBNP水平出現(xiàn)應(yīng)激性增加，而這種應(yīng)激性增加則主要是為了代償性擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，以減輕腦水腫，保護(hù)腦組織[7-8]。

外國(guó)學(xué)者以輕、中度顱腦外傷患者為研究對(duì)象，探討MRI彌散成像檢測(cè)缺血性和出血性病變大小及其與血漿NT-proBNP水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了患者的腦實(shí)質(zhì)病變范圍越大，則血漿NT-proBNP越高[9]。而急性腦卒中患者的NT-proBNP也存在改變，血漿的NT-proBNP和超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平越高，則病情越嚴(yán)重[10]。國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，腦出血患者的血漿NT-proBNP水平明顯增高對(duì)判斷腦出血患者的預(yù)后恢復(fù)具有十分重要的意義，可作為臨床腦出血診斷和治療的重要參考指標(biāo)[11]。Yang Q等[1]學(xué)者結(jié)合腦梗塞面積或腦出血量、國(guó)家健康卒中量表（ NIHSS）評(píng)分和CCS評(píng)分，研究急性腦中風(fēng)患者血清NT-proBNP的水平變化，發(fā)現(xiàn)血清NT-proBNP的水平可被用作血清生物指標(biāo)來(lái)評(píng)估患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后。Li F等[12]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平是評(píng)估腦出血患者預(yù)后的生物指標(biāo)，尤其是發(fā)病第4天的NT-proBNP水平，是腦出血患者預(yù)后和6個(gè)月死亡率的有效預(yù)測(cè)因子，這將有助于指導(dǎo)腦出血初始治療決策。

本實(shí)驗(yàn)采取前瞻性研究，結(jié)果顯示腦脊液中確實(shí)存在NT-proBNP，濃度水平較血漿中的含量低，且兩者呈正相關(guān)。Logistic回歸分析提示術(shù)后第3天的NT-proBNP水平是腦出血患者術(shù)后死亡的危險(xiǎn)因素。血漿NT-proBNP的ROC曲線反映其可預(yù)測(cè)腦出血患者的預(yù)后，這與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果一致。而且通過(guò)觀察腦水腫高峰期的ROC曲線下面積，發(fā)現(xiàn)與血漿NT-proBNP相比，腦脊液NT-proBNP是更有力、更有效的預(yù)測(cè)因子。說(shuō)明了腦脊液NT-proBNP比血漿NT-proBNP能更準(zhǔn)確反映腦組織的情況，它的升高，可提示腦細(xì)胞的損傷增多，腦水腫的加重，有助于及時(shí)、早期發(fā)現(xiàn)患者病情變化。

腦電雙頻指數(shù)（ BIS）是一種簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、連續(xù)的腦電圖監(jiān)測(cè)儀，將腦電圖的功率和頻率經(jīng)雙頻分析得出的一個(gè)數(shù)值，是臨床上用于評(píng)估患者意識(shí)水平常用指標(biāo)。BIS監(jiān)護(hù)儀最初是作為在全身麻醉期間測(cè)量患者意識(shí)的一種方式而引入的。通過(guò)臨床實(shí)踐，BIS的價(jià)值得到肯定并廣泛應(yīng)用于手術(shù)室和重癥監(jiān)護(hù)室[13]。BIS可以用作神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的預(yù)測(cè)因子，能更早識(shí)別神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良的患者，以便調(diào)整臨床治療方案[14]。Nebout等發(fā)現(xiàn)BIS數(shù)值和臨床患者大腦低灌注的程度相關(guān)。對(duì)不同病因?qū)е碌募毙阅X損傷的患者進(jìn)行BIS監(jiān)測(cè)，也發(fā)現(xiàn)BIS< 60可以作為預(yù)后不良的指標(biāo)[15]。

實(shí)驗(yàn)中通過(guò)Logistic回歸分析可得，腦出血患者的BIS數(shù)值在術(shù)后呈增加的趨勢(shì)，是患者死亡的危險(xiǎn)因素之一，而腦水腫高峰期的BIS數(shù)值是預(yù)測(cè)術(shù)后患者于30d生存率的重要指標(biāo)。

然而，本研究存在一定的局限性，由于腦室引流管的放置時(shí)間限制，無(wú)法監(jiān)測(cè)腦水腫消退后的各項(xiàng)指標(biāo)，還有缺少正常對(duì)照組、腦出血類型及出血量的分析、病例數(shù)偏少等多方面的不足，有待下一步的改進(jìn)和探索。

綜上所述，腦出血患者的NT-proBNP水平及BIS數(shù)值對(duì)判斷腦出血患者的預(yù)后恢復(fù)存在一定的意義，可能作為腦出血臨床治療的重要參考指標(biāo)和術(shù)后死亡的預(yù)測(cè)標(biāo)志。

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