DOS輔助化療對進展期胃癌患者術(shù)后免疫功能的影響

顏育祥　張憲波　張祥建　韓若闊

[摘要] 目的 探討DOS輔助化療對進展期胃癌患者術(shù)后免疫功能的影響。 方法 選取2016年1月～2017年10月我院收治的71例進展期胃癌患者的臨床資料進行回顧性分析。按照治療方式的不同分為研究組（n=36）和對照組（n=35）。對照組患者直接進行開腹胃癌根治術(shù)治療。研究組患者在手術(shù)前給予DOS輔助化療治療，治療3個化療周期后休息4周，然后進行手術(shù)治療。對比兩組的療效。記錄兩組的手術(shù)情況，包括手術(shù)時間、術(shù)中失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、R0手術(shù)切除情況。檢測兩組的免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞）的水平。 結(jié)果 兩組的緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組的總有效率比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞顯著降低（P<0.05）;觀察組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組的手術(shù)時間、術(shù)中失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目無明顯差異，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組的R0切除率比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 DOS輔助化療能提高進展期胃癌的臨床療效，改善患者免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平。

[關(guān)鍵詞] DOS;新輔助化療;進展期胃癌;免疫功能

[中圖分類號] R735.2? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）12-0070-04

Effect of DOS adjuvant chemotherapy on postoperative immunologic function in patients with advanced gastric cancer

YAN Yuxiang? ?ZHANG Xianbo? ?ZHANG Xiangjian? ?HAN Ruokuo

Department of Oncology， Wenzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou? ?325000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of DOS adjuvant chemotherapy on postoperative immunologic function in patients with advanced gastric cancer. Methods Clinical data of 71 patients with advanced gastric cancer admitted to our hospital from January 2016 to October 2017 were analyzed. According to the different treatment approaches， patients were divided into experiment group（n=36） and control group（n=35）. Patients in control group were treated with radical gastrectomy for gastric cancer. Patients in experiment group had been treated with three rounds of DOS adjuvant chemotherapy followed by a 4-week break before surgery. Two groups were compared in surgery outcomes， including operation time， blood loss during surgery， number of dissected lymph nodes， and R0 resection state. Indicators for immunologic function（CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， and NK cells） were measured in both groups. Results There was no significant difference in the remission rate between the two groups（P>0.05）. CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， and NK cells for both groups were significantly lower after treatment（P<0.05）， but CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ were significantly higher for experiment group than control group（P<0.05）; No significant difference was observed between two groups in operation time， blood loss and numbers of dissected lymph nodes（P>0.05）.R0 resection rate for experiment group was higher than that of control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion DOS adjuvant chemotherapy can improve clinical efficacy of treatment for advanced gastric cancer， enable better immunologic function and lower levels of tumor markers.

[Key words] DOS; Neoadjuvant chemotherapy; Advanced gastric cancer; Immunologic function

胃癌是臨床消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，進展期胃癌的腫瘤細胞已侵入肌層、漿膜層、漿膜下層等，給患者的生命健康造成極大威脅[1]。目前胃癌根治術(shù)是治療胃癌最有效的手段之一，但進展期胃癌術(shù)后難以根治[2]。新輔助化療逐漸成為進展期胃癌的重要治療方案，主要是在惡性腫瘤治療前給予全身或局部化療，有助于提高手術(shù)切除效果，清除微轉(zhuǎn)移灶，減輕術(shù)后復(fù)發(fā)，改善預(yù)后[3]。本研究對36例進展期胃癌在胃癌根治術(shù)前采用DOS輔助化療治療，提高了臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年10月我院收治的71例進展期胃癌患者的臨床資料進行回顧性分析，按照治療方式的不同分為研究組（n=36）和對照組（n=35）。研究組中，男24例，女12例，年齡38～59歲，平均（45.62±3.98）歲，臨床分期：Ⅱ期9例、Ⅲa期15例、Ⅲb期12例;病理類型：管狀腺癌14例，低分化腺癌9例，中分化腺癌7例，印戒細胞癌6例;原發(fā)病灶部位：胃體10例，胃竇7例，賁門19例;病灶直徑>5 cm 15例，≤5 cm 21例。對照組中，男22例，女13例，年齡39～57歲，平均（45.49±3.85）歲，臨床分期：Ⅱ期10例、Ⅲa期13例、Ⅲb期12例;病理類型：管狀腺癌15例，低分化腺癌7例，中分化腺癌8例，印戒細胞癌5例;原發(fā)病灶部位：胃體12例，胃竇8例，賁門15例;病灶直徑>5 cm 18例，≤5 cm 17例。兩組的男女比、年齡、臨床分期、病理類型、原發(fā)病灶部位、病灶直徑等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[4]

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診為胃癌，超聲或CT掃描檢測有至少一個可測量的病灶;②預(yù)計生存期不低于5個月;③患者自愿參加本研究，簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①遠處轉(zhuǎn)移者;②既往腹部手術(shù)、放化療史;③心、肝、肺、腎等機體重要器官嚴(yán)重功能不全者;④伴有消化道出血、胃穿孔者;⑤依從性差，不能配合治療者;⑥對本研究所用藥物過敏者;⑦符合開腹手術(shù)適應(yīng)證。

1.3 方法

對照組：單純采用開腹胃癌根治術(shù)治療，按照《胃癌規(guī)范化診療指南（試行）》中手術(shù)操作規(guī)范進行。

研究組：在手術(shù)前進行DOS輔助化療，第1天，靜脈滴注多西他賽注射液（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20 mg，生產(chǎn)批號：16092213），劑量60 mg/m2，靜脈滴注奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：0.1 g，生產(chǎn)批號：16100130），劑量100 mg/m2;第1～14天，口服替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：20 mg，生產(chǎn)批號：20160725），劑量30 mg/m2，每日2次。21 d為1個化療周期。治療3個化療周期后休息4周后進行開腹胃癌根治術(shù)，方法同對照組。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照RECIST實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)擬定[5]，①完全緩解，全部病灶消失;②部分緩解，全部病灶最大直徑總和降低≥30%;③穩(wěn)定，全部病灶最大直徑總和降低<30%，或增加<20%;④進展，全部病灶最大直徑總和增加≥20%。緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%;總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

記錄兩組的手術(shù)情況，包括手術(shù)時間、術(shù)中失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目。記錄R0手術(shù)切除情況，即手術(shù)切緣未發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤細胞。于治療前及治療后（術(shù)后第7天）采集患者空腹靜脈血4～9 mL，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞的水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS21.0處理，計數(shù)資料組間比較行χ2檢驗，計量資料運用（x±s）表示，組間比較行獨立t檢驗，組內(nèi)比較行配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組緩解率和總有效率比較

兩組的緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組的總有效率比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組的免疫功能比較

兩組治療前的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞顯著降低（P<0.05）;觀察組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組的手術(shù)情況比較

兩組的手術(shù)時間、術(shù)中失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目無明顯差異，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組的R0切除率比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

胃癌是我國第二大惡性腫瘤，僅次于肺癌，通常胃癌早期缺乏特異性臨床癥狀，診斷難度較大，通常患者就診時已發(fā)展為中晚期，臨床治療難度較大，胃癌根治術(shù)雖可切除部分腫瘤，但無法徹底清除腫瘤細胞[6-7]。進展期胃癌可侵襲病灶周圍組織，常規(guī)的胃癌根治術(shù)無法徹底根除。新輔助化療是近年來逐步用于胃癌的治療手段，通過術(shù)前殺死惡性腫瘤細胞，降低腫瘤血管形成，縮小腫瘤體積，為手術(shù)切除創(chuàng)造更佳的條件[8-9]。DOS輔助化療方案是由多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧三種藥物組成，其中多西他賽是天然植物合并人工結(jié)構(gòu)修飾的紫衫烷類抗癌藥物，可作用于腫瘤細胞的微管壁，促進微管蛋白束形成，抑制微管蛋白解聚，將惡性腫瘤細胞分裂阻斷于G2/M期，促進其凋亡[10-12]。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，具有較強的抗腫瘤活性，抑制腫瘤細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡，且抗癌活性強于順鉑[13]。替吉奧是第三代氟尿嘧啶類抗癌藥物，是由替加氟、奧替拉西鉀、吉美嘧啶三種組成的復(fù)方制劑，在晚期胃癌中具有較好的療效及安全性，替加氟為5-Fu的前體物質(zhì)，具有較好的生物利用度，吉美嘧啶能抑制二氫嘧啶脫氫酶作用下5-FU的分級代謝，保持血液中持久的5-FU血藥濃度，奧替拉西鉀能阻止5-FU磷酸化，影響5-FU在胃腸道的分布，降低其毒性，進一步維持5-FU的血藥濃度[14]。

本研究結(jié)果顯示，兩組的手術(shù)時間、術(shù)中失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目比較無明顯差異，結(jié)果表明，DOS化療對胃癌根治術(shù)不會產(chǎn)生明顯影響，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組的總有效率比對照組高。觀察組的R0切除率比對照組高。結(jié)果提示，DOS輔助化療能提高進展期胃癌的療效，提高R0手術(shù)切除率，與王蓉等[15]研究結(jié)果相似。

T淋巴細胞是參與機體對惡性腫瘤細胞的免疫應(yīng)答的主要指標(biāo)，檢測血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞可有效反映胃癌患者的免疫功能[16]。CD3是所有成熟T淋巴細胞的總稱，能促進T細胞受體識別抗原提呈細胞上的組織相容性復(fù)合體[17]。CD4+是復(fù)雜性T淋巴，能激活機體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，增強機體抗腫瘤效應(yīng)[18]。CD4+/CD8+是反映機體免疫平衡的主要指標(biāo)，當(dāng)比值降低時表明機體免疫功能降低，有利于惡性腫瘤細胞生長[19]。NK細胞可直接殺死腫瘤細胞，與抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)關(guān)系密切[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞顯著降低。觀察組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞比對照組高。結(jié)果提示，兩組患者術(shù)后免疫功能明顯降低，而觀察組降低程度比對照組低。DOS輔助化療可改善進展期胃癌患者術(shù)后的免疫功能，有助于提高機體抗腫瘤功能。

綜上所述，胃癌根治術(shù)對進展期胃癌的療效得到了普遍認(rèn)可，采用DOS輔助化療可有效提高進展期胃癌患者的總有效率和R0切除率，有助于降低腫瘤體積，提高手術(shù)根治性的切除率，還能改善患者術(shù)后免疫功能水平，對改善患者的預(yù)后具有積極意義。DOS輔助化療在進展期胃癌中具有良好的應(yīng)用價值，值得臨床推廣運用。

[參考文獻]

[1] 陳麗蘋，賈鑑慧，于清蕊.進展期胃癌輔助治療的現(xiàn)狀與進展[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2016，37（6）：58-60.

[2] 葛清萌，戴少華，趙順林.中上部進展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素分析[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2018，10（2）：97-100.

[3] 楊娟，燕速.影響進展期胃癌新輔助化療患者臨床療效的危險因素[J].實用癌癥雜志，2017，32（5）：770-772.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司.胃癌診療規(guī)范（2011版）[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2012，4（5）：62-67.

[5] 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會.胃癌規(guī)范化診療指南（試行）[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2013，4（8）：56-63.

[6] 季加孚，季鑫，步召德.從規(guī)范化到精準(zhǔn)化：胃癌手術(shù)治療的發(fā)展[J].中華外科雜志，2016，54（3）：164-168.

[7] 宋杰，陳鳳格，趙偉，等.胃癌的發(fā)病率現(xiàn)狀與治療研究進展[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2016，24（9）：704-707.

[8] 姚慰峰.新輔助化療對進展期胃癌臨床分期及腫瘤相關(guān)標(biāo)記物的影響[J].貴州醫(yī)藥，2016，40（8）：835-837.

[9] 宋華勇，張帆，馬磊.術(shù)前新輔助化療對進展期胃癌手術(shù)清除率及并發(fā)癥的影響[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2016，33（10）：1943-1945.

[10] 王鑫昊，李云龍.靶向藥物在進展期胃癌中的研究進展[J].中國醫(yī)藥，2017，12（2）：316-320.

[11] 梁華，李春艷，張海梅，等.DOS方案新輔助化療治療局部晚期胃癌的療效及安全性研究[J].癌癥進展，2018， 16（3）：345-348.

[12] 陳亞妮，胡海峰.DOS方案和SOX方案用于胃癌新輔助化療的癌細胞殺傷效果比較[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017， 23（13）：1841-1843.

[13] 高莉莉，朱海峰，周九三，等.聯(lián)合應(yīng)用多西他賽、奧沙利鉑和替吉奧新輔助化療治療進展期胃癌的療效[J].江蘇醫(yī)藥，2017，43（6）：17-19.

[14] 胡曉峰，武雪亮，楊東東，等.DOS方案新輔助化療用于老年進展期胃上部癌手術(shù)患者效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2017，10（8）：78-80.

[15] 王蓉，王陽，王丹，等.DOS方案輔助化療對進展期胃癌的臨床效果分析[J].癌癥進展，2017，12（6）：673-675.

[16] 宋敏，姜淮蕪，李宗林，等.進展期胃癌血清CD4+T細胞、CD8+T細胞亞群檢測的臨床價值[J].中國醫(yī)師雜志，2016，18（1）：60-62.

[17] 韓笑，麻樹人，王大全，等.早期胃癌外周血細胞免疫功能狀況變化研究[J].中國實用內(nèi)科雜志，2015，（9）：759-761.

[18] 邵俊，陳穎，楊大明.進展期胃癌圍手術(shù)期細胞免疫水平變化及臨床意義[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2012，14（1）：88-89.

[19] 瞿利帥，陳世耀.CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞對胃癌免疫調(diào)節(jié)的作用[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2007，12（4）：263-265.

[20] 王大榮，羅紅蘭.原發(fā)性胃癌患者胃癌根治術(shù)后化療對患者外周血T細胞亞群及NK細胞的影響及臨床意義[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（9）：871-873.

（收稿日期：2018-11-29）