抗NMDA受體腦炎和精神分裂癥相關(guān)性研究進(jìn)展

許委娟　許毅

[摘要] 精神分裂癥病因未完全明確，N-甲基-D-天冬氨酸 （N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體功能不足是精神分裂癥的重要發(fā)病機(jī)制，隨著抗NMDA受體腦炎的發(fā)現(xiàn)，以及在精神分裂癥人群中也發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性患者，抗NMDA受體抗體陽(yáng)性可能是精神分裂癥某一種亞型。本文旨在總結(jié)抗NMDA受體腦炎及精神分裂癥之間相關(guān)性的研究結(jié)果，進(jìn)一步拓展對(duì)精神分裂癥的認(rèn)識(shí)、治療及評(píng)估。

[關(guān)鍵詞] 抗NMDA受體;腦炎;精神分裂癥;自身免疫

[中圖分類號(hào)] R742.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）11-0165-04

Advances in research on the relationship between anti-NMDA receptor encephalitis and schizophrenia

XU Weijuan? ?XU Yi

Department of Mental Health， First Affiliated Hospital， College of Medicine， Zhejiang University， Zhejiang Key Laboratory of Diagnosis and Treatment of Mental Disorders， Hangzhou? ?310009， China

[Abstract] The etiology of schizophrenia is not completely clear. The lack of N-methyl-D-aspartic acid receptor（NMDA） function is an important pathogenesis of schizophrenia. With the discovery of anti-NMDA receptor encephalitis， as well as anti-NMDA receptor antibody-positive patients in schizophrenia， anti-NMDA receptor antibody positive may be a subtype of schizophrenia. This article aims to summarize the findings of the association between anti-NMDA receptor encephalitis and schizophrenia， and further expand our understanding， treatment and evaluation of schizophrenia.

[Key words] Anti-NMDA receptor; Encephalitis; Schizophrenia; Autoimmunity

精神分裂癥是一種慢性精神障礙，其特征是精神病性癥狀（如幻覺和妄想）、行為改變（如淡漠、社會(huì)退縮）和認(rèn)知功能障礙（如執(zhí)行功能障礙）。精神分裂癥人群發(fā)病率約1%，導(dǎo)致巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。從病因角度來(lái)看，目前認(rèn)為精神分裂癥是一系列遺傳和環(huán)境因素交互作用損害大腦發(fā)育的結(jié)果。

近半個(gè)世紀(jì)來(lái)，多方面的研究證據(jù)顯示精神分裂癥與免疫機(jī)制有關(guān)，并認(rèn)為精神分裂癥具有自身免疫性傾向。流行病學(xué)研究表明，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期發(fā)育的環(huán)境因素，如產(chǎn)婦感染、產(chǎn)婦壓力、營(yíng)養(yǎng)缺乏等，在精神分裂癥的發(fā)病中起重要作用，目前認(rèn)為不論是母親感染/壓力與此后精神分裂癥發(fā)病之間均存在促炎癥的免疫反應(yīng)[1]，有較一致的研究結(jié)果表明精神分裂癥患者外周血促炎性細(xì)胞因子水平升高[2]?；蚪M學(xué)研究發(fā)現(xiàn)與免疫相關(guān)的人白細(xì)胞抗原（HLA）基因多態(tài)性與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)[3]。此外，精神分裂癥及其親屬并發(fā)自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[4]。

NMDA受體功能不足是精神分裂癥的重要發(fā)病假說(shuō)之一，而且NMDA受體功能不足可能是多巴胺亢進(jìn)的潛在基礎(chǔ)[5]。自2007年國(guó)外學(xué)者Dalmau首次發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體腦炎[6]，證實(shí)自身免疫機(jī)制及NMDA功能不足與精神癥狀的發(fā)生有關(guān)。近幾年來(lái)，抗NMDA受體腦炎引起神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)及免疫學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注，在精神病學(xué)領(lǐng)域，對(duì)抗NMDA受體抗體的研究也成為熱點(diǎn)。本文旨在對(duì)抗NMDA受體抗體腦炎與精神分裂癥之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述，拓展對(duì)精神分裂癥的認(rèn)識(shí)、治療、評(píng)估及進(jìn)一步研究。

1 抗NMDA受體腦炎

研究發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體腦炎好發(fā)于女性（占81%），男女比例約1：4，好發(fā)于年輕成人、青少年及兒童，37%患者發(fā)病年齡小于18歲，僅5%患者在45歲以上;所有女性患者中46%合并腫瘤，而男性患者合并腫瘤僅有6%[7]。

大約70%患者有疾病前驅(qū)期表現(xiàn)，表現(xiàn)非特異性的流感樣癥狀，如頭痛、低熱、惡心或上呼吸道感染等;此后，通常在起病2周內(nèi)出現(xiàn)一系列精神癥狀，包括夸大及偏執(zhí)性妄想、視幻覺或聽幻覺、個(gè)性改變、短時(shí)記憶喪失、焦慮、失眠或恐懼、言語(yǔ)功能障礙。此后常出現(xiàn)激越或木僵表現(xiàn)，伴發(fā)睡眠周期紊亂、自主神經(jīng)功能障礙（高血壓或低血壓、心動(dòng)過緩或心動(dòng)過速、高熱、唾液分泌增多及尿失禁等）、低通氣及記憶障礙等表現(xiàn)，同時(shí)也可出現(xiàn)一系列的異常運(yùn)動(dòng)，如運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、異?？糁苓\(yùn)動(dòng)等[8]。急性期患者往往需要數(shù)月的治療，75%患者可恢復(fù)，少部分患者可遺留功能障礙甚至死亡。其中20%～25%患者可在間隔數(shù)月或數(shù)年后復(fù)發(fā)[7]。

該病診斷有賴于腦脊液抗NMDA受體抗體免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）的檢測(cè)。腦脊液抗NMDA受體抗體陽(yáng)性率為100%，血清陽(yáng)性率為85%，特異性高，滴度對(duì)預(yù)后有評(píng)估作用，腦脊液生化及常規(guī)陽(yáng)性率為79%，但特異性不高，僅表現(xiàn)為淋巴輕度升高，蛋白正?；蛏愿撸X電圖異常陽(yáng)性率可高達(dá)77%～90%，但無(wú)特異性，變現(xiàn)為廣泛或額顳葉為主的θ或δ波，大部分患者無(wú)癲癇波，頭顱磁共振檢查一般無(wú)特異性表現(xiàn)[8]。

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)抗NMDA受體抗體的致病性。使用培養(yǎng)的神經(jīng)元研究表明，抗NMDA受體抗體可導(dǎo)致興奮性及抑制性海馬神經(jīng)元NMDA受體發(fā)生交叉耦合及內(nèi)化，神經(jīng)元表面NMDA受體數(shù)量可逆性減少，而不會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，其效應(yīng)與抗體滴度有關(guān)[9]。

2精神分裂癥NMDA受體功能不足

谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，與皮層、邊緣系統(tǒng)和丘腦區(qū)域相連的谷氨酸通路在精神分裂癥中至關(guān)重要，谷氨酸神經(jīng)傳遞異?？赡軙?huì)影響突觸可塑性NMDA受體的功能[10]。NMDA受體是配體門控離子通道，對(duì)興奮神經(jīng)傳遞、興奮毒性和可塑性至關(guān)重要。精神分裂癥的谷氨酸假說(shuō)是基于使用NMDA受體拮抗劑如氯胺酮及苯環(huán)己哌啶（phencyclidine，PCP）后產(chǎn)生精神分裂癥陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知損害。低劑量NMDA受體拮抗劑會(huì)引起錯(cuò)覺、關(guān)系妄想、偏執(zhí)和執(zhí)行功能損害[11]。這種低劑量效應(yīng)類似于輕度抗NMDA受體腦炎，可見于疾病早期及疾病恢復(fù)期時(shí)的精神表現(xiàn)[12]。而高劑量NMDA受體拮抗劑導(dǎo)致精神病、激越、記憶障礙、刻板或重復(fù)動(dòng)作，對(duì)疼痛反應(yīng)不敏感，在極高劑量NMDA受體拮抗劑則出現(xiàn)分離麻醉，嚴(yán)重的無(wú)反應(yīng)狀態(tài)及緊張癥，甚至昏迷[13]。這些高劑量的藥物效應(yīng)類似于嚴(yán)重抗NMDA受體腦炎表現(xiàn)。

雖然導(dǎo)致精神分裂癥NMDA受體功能不足的機(jī)制尚不清楚，從抗NMDA受體腦炎發(fā)現(xiàn)后，有研究者提出精神分裂癥患者可能存在NMDA受體特異性自身免疫性損害假說(shuō)。在嚙齒類動(dòng)物研究中，注射NMDA受體抗體后可導(dǎo)致海馬依賴性記憶損傷，但這種效應(yīng)只有在血腦屏障損壞時(shí)出現(xiàn)[14]。感染性微生物導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物血腦屏障通透性增加，與自身免疫腦炎NMDA受體抗體升高有關(guān)[15]。而感染因素是精神分裂癥發(fā)病的重要因素之一，特別是感染嗜神經(jīng)性寄生蟲弓形蟲，被認(rèn)為是精神分裂癥發(fā)病和認(rèn)知損害的一個(gè)危險(xiǎn)因素[16]。在嚙齒類動(dòng)物模型中，弓形蟲感染導(dǎo)致NMDA受體和抗體的改變[17]。

3對(duì)精神分裂癥診斷的影響

少部分抗NMDA受體腦炎在首次發(fā)作或復(fù)發(fā)時(shí)只出現(xiàn)獨(dú)立的精神病性癥狀，研究顯示這一比例約為4.5%，主要包括妄想思維（74%）、情緒障礙（70%，通常躁狂）和攻擊性（57%），其中45%磁共振成像結(jié)果異常，77%腦脊液分析顯示為白細(xì)胞增多，83%進(jìn)行免疫治療和腫瘤切除后完全恢復(fù)[12]。假設(shè)這些患者最初就診于精神科，沒有做腦電圖、腦脊液檢查，很可能被誤診為精神分裂癥。

然而，目前已有研究表明在一小部分精神分裂癥患者中也存在抗NMDA 受體自身抗體。國(guó)外一項(xiàng)系統(tǒng)分析顯示，在1441例精神分裂癥中，發(fā)現(xiàn)115例（7.98%）抗NMDA受體抗體陽(yáng)性，其中21例IgG陽(yáng)性，其余為IgA或IgM陽(yáng)性[3]。但NMDA受體抗體陽(yáng)性是否為這部分患者的致病性因素尚不明確。動(dòng)物研究表明，抗NMDA受體抗體IgG陽(yáng)性具有致病性，可導(dǎo)致類似腦炎的癥狀，將抗NMDA受體抗體陽(yáng)性精神分裂癥患者IgM、IgG或IgA注入血腦屏障缺陷的小鼠可導(dǎo)致其出現(xiàn)行為異常[15]。從這個(gè)角度來(lái)看， 抗體陽(yáng)性患者可能是精神分裂癥的一種表型。

在現(xiàn)有診斷分類系統(tǒng)里，精神分裂癥的診斷均需排除器質(zhì)性疾病，因此抗體陽(yáng)性患者被診斷為精神分裂癥存在爭(zhēng)議?？v觀精神學(xué)科發(fā)展，在神經(jīng)影像技術(shù)出現(xiàn)后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并接受一小部分被診斷為精神分裂癥的患者存在大腦結(jié)構(gòu)異常（如囊腫、發(fā)育異常、炎癥性病變等）。因此，隨著對(duì)精神分裂癥生物學(xué)認(rèn)識(shí)的增長(zhǎng)，診斷邊界將擴(kuò)大、分裂或以其他方式改變，以適應(yīng)這種新的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。

4對(duì)精神分裂癥治療的啟示

精神分裂癥具有高復(fù)發(fā)率，部分患者殘留癥狀呈慢性表現(xiàn)，然而針對(duì)其治療藥物在60多年來(lái)基本沒有改變。至今，抗精神病藥仍然是唯一經(jīng)批準(zhǔn)的藥理治療。所有典型和非典型抗精神病藥物的藥理機(jī)制均集中于多巴胺系統(tǒng)。拮抗多巴胺系統(tǒng)對(duì)陽(yáng)性癥狀療效較好，仍有1/3精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀對(duì)抗精神病藥物沒有反應(yīng)，并且在大多數(shù)情況下，抗精神病藥對(duì)陰性和認(rèn)知癥狀幾乎無(wú)效。因此，需要開發(fā)新的作用于其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物?；诰穹至寻Y發(fā)病與谷氨酸系統(tǒng)的關(guān)系，過去幾年里， 精神病學(xué)領(lǐng)域?qū)﹂_發(fā)谷氨酸系統(tǒng)的精神分裂癥藥物非常感興趣。包括NMDA受體調(diào)節(jié)藥物如甘氨酸、D-絲氨酸、D-丙氨酸、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑肌氨酸等，目前這個(gè)領(lǐng)域的藥物對(duì)精神分裂癥陰性癥狀及認(rèn)知改善的治療并未取得一致的研究結(jié)果[18]，可能與被試者異質(zhì)性有關(guān)。D-絲氨酸最近被證明可以減少有癥狀的精神分裂癥高?；颊叩年幮园Y狀，并與炎癥生物標(biāo)志物的減少存在相關(guān)性[19]。

抗 NMDA受體腦炎是潛在可治療的疾病，這些抗體的突觸作用已被證明是可逆的，沒有被證明在體內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。早期治療一般預(yù)后及認(rèn)知功能恢復(fù)較好。目前針對(duì)NMDA受體抗體陽(yáng)性精神分裂癥患者的治療研究較少，2013年一項(xiàng)治療研究（其中一些對(duì)傳統(tǒng)抗精神病藥物無(wú)效）發(fā)現(xiàn)，給予免疫療法有效[20]，仍需進(jìn)一步研究。

5對(duì)評(píng)估的影響

是否有必要對(duì)所有首發(fā)精神癥狀患者進(jìn)行抗體篩查仍存在爭(zhēng)議，NMDA受體抗體陽(yáng)性是否作為精神分裂癥一種表型尚不明確，首先需要進(jìn)一步基于人群的研究明確抗體在正常人中的陽(yáng)性率。臨床中如果遇到快速發(fā)病精神癥狀、緊張癥、“流感樣”前兆癥狀、癲癇發(fā)作或其他神經(jīng)功能障礙（失語(yǔ)癥）、嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)或抗精神病藥物使用過程中病情突然惡化等患者需要篩查抗NMDA受體抗體。

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（收稿日期：2019-01-24）