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    中藥材重樓研究進(jìn)展

    2019-06-28 11:19:54郭曉華王仕寶
    陜西農(nóng)業(yè)科學(xué) 2019年5期
    關(guān)鍵詞:吡喃重樓皂苷

    郭曉華,王仕寶

    (漢中職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)系,陜西 漢中 723000)

    中藥材重樓來源于百合科重樓屬(paris%)植物,別名七葉一枝花、海螺七等。作為稀有貴重藥材,具有清熱解毒、消腫止痛、抗癌和止血等作用,對治療蛇蟲咬傷、跌打損傷、驚風(fēng)抽搐等方面有顯著療效[1]。古文獻(xiàn)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載:“蚤休味苦微寒,主驚癇,去蛇毒等”。重樓屬植物化學(xué)成分復(fù)雜,藥理活性較強,臨床應(yīng)用廣泛,是“云南白藥” “宮血寧” “季勝德蛇藥片” “痛血康”等多種中成藥的主要原料之一[2]。

    2015年版《中國藥典》收載的重樓(RhizomaParidis)為百合科重樓屬植物云南重樓Paris polyphyllaSmithvar. yunnanensis(Franch.)Hand-Maz.或七葉一枝花Paris polyphyllaSmithvar. chinensis (Franch.)Hara的干燥根莖[3]。目前,我國的重樓種類較多,但是資源總量急劇減少,部分地區(qū)重樓種類已經(jīng)出現(xiàn)瀕臨滅絕的局面。在野外自然環(huán)境中,重樓根莖生長速度十分緩慢,從種子萌發(fā)至供藥用大約需8~15a左右時間,加之長期濫采亂挖,野生重樓資源瀕臨枯竭[4],已不足以滿足市場需求,從而導(dǎo)致重樓藥材的市場價格逐年升高??梢?,除以上藥典收載的2種藥材為正品外,其它同屬種類均是偽品。根據(jù)市場調(diào)查,由于重樓屬植物的根莖形態(tài)相似,難以鑒別不同種類,所以在各地草藥使用中均出現(xiàn)混用的情況。鑒于此,筆者在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,對重樓的資源分布、化學(xué)成分、藥理作用及臨床用途方面進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述。

    1 資源分布

    根據(jù)李恒的分類系統(tǒng)[5],重樓屬植物包括2個亞屬,8個組,24個種類。主要分布在歐亞大陸的熱帶及溫帶地區(qū),我國種類最多,有20 種,其中15種為中國特有,重樓資源在全國大部分省區(qū)有分布,而以云貴地區(qū)、四川南部及西藏南部等地的種類和資源較為豐富。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對全國部分省區(qū)重樓資源進(jìn)行了匯總(見表1)。

    2 化學(xué)成分

    重樓在國內(nèi)用于治療毒蛇咬傷及跌打損傷已有近千年歷史,其化學(xué)成分的研究已逾40a。其有效成分主要包括甾體皂苷類、黃酮苷、糖類、揮發(fā)油、氨基酸、微量元素等[14]。

    從20世紀(jì)70年代開始,對其重樓化學(xué)成分的研究工作一直都有報道。到目前為止,已從重樓藥材中分離出58種甾體皂苷類成分,18種氨基酸,5種黃酮苷類,34種微量元素以及β-谷甾醇及其衍生的苷類,并鑒定了結(jié)構(gòu)[15]。此外,還包括揮發(fā)油及其它化學(xué)成分。關(guān)于重樓的主要有效成分包括以下三類。

    表1 全國部分省區(qū)重樓分布種類

    2.1 皂苷類

    重樓植物中甾體皂苷,按照結(jié)構(gòu)特點分為薯蕷皂苷和偏諾皂苷兩大類[16]。重樓皂苷包括重樓皂苷I、重樓皂苷Ⅱ、重樓皂苷Ⅵ、重樓皂苷Ⅶ、薯蕷皂苷、C22-羥基-原薯蕷皂苷、C22-甲氧基-原薯蕷皂苷、C22-羥基-原重樓皂苷I、C22-甲氧基-原重樓皂苷I、C22-甲氧基-原重樓皂苷II、纖細(xì)薯蕷皂苷、皂草苷A-D、蚤休皂苷A,B、七葉一枝花皂苷G-H、重樓甾酮4-O-β-D-吡喃半乳糖基-(23S,24S)-螺甾-5, 25(27)-二烯-1β, 3β, 23, 24-四醇-1-O-β-D-吡喃木糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖苷、薯蕷皂苷元-3-O-α-L-呋喃阿拉伯糖基(1→4)-β-D-葡萄糖苷、偏諾皂苷元-3-O-α-L-呋喃阿拉伯糖基(1→4)-β-D-葡萄糖苷、異鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷、乙基-α-D-呋喃果糖苷、偏諾皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷、皂苷Pa等[17]。其中重樓皂苷Ⅰ、重樓皂苷Ⅱ、重樓皂苷Ⅵ和重樓皂苷Ⅶ是衡量藥材質(zhì)量的重要指標(biāo)之一,藥典規(guī)定此四種含量總和不低于0.6%[3]。重樓皂苷元母核結(jié)構(gòu)見圖1。

    圖1 重樓屬植物中薯蕷皂苷元和偏諾皂苷元結(jié)構(gòu)式

    2.2 黃酮苷

    重樓含有的黃酮類活性成分包括山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄苷、7-O-α-L-吡喃鼠李糖基-山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷、7-O-β-D-吡喃葡萄糖基-山柰酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷[18]。

    2.3 其他成分

    包括糖類、氨基酸、微量元素、揮發(fā)油等多種成分[19-20]。

    3 藥理作用

    重樓具有廣泛藥理活性和較高的臨床價值,在治療蛇蟲咬傷、癌癥、跌打損傷等方面有顯著療效,因此成為當(dāng)前國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點。

    3.1 抗腫瘤作用

    重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ是重樓皂苷的主要單體成分。從化學(xué)結(jié)構(gòu)方面來說,其歸屬于薯蕷皂苷類,具有較強的生物活性。文獻(xiàn)報道重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ的抗腫瘤活性確切,對許多腫瘤的生長具有明顯的抑制作用[19],常用于肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等多種癌癥的藥理研究[20~26]。研究表明,重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ聯(lián)用,對肝癌有較好的協(xié)同治療效果[27]。重樓皂苷Ⅱ單體能夠誘導(dǎo)卵巢癌SKOV-3細(xì)胞凋亡,其作用機制可能與上調(diào)細(xì)胞色素C蛋白表達(dá)、激活Caspase-9、Caspase-3和線粒體凋亡等多個途徑有關(guān)[28]。關(guān)于重樓抗腫瘤的共性作用機制,均與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂,改變腫瘤蛋白的生物活性、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及調(diào)節(jié)機體免疫功能等多個環(huán)節(jié)有關(guān)[29~30]。蘇菲菲等[31]研究重樓皂苷I通過下調(diào)CyclinD1的表達(dá)將ARPE 19細(xì)胞阻滯于G1期,同時通過抑制ERK信號通路,活化線粒體凋亡通路,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此研究為重樓治療增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變提供了依據(jù)。Man 等[32]研究了重樓皂苷對Lewis 腺癌小鼠模型的干預(yù),結(jié)果表明對細(xì)胞因子或人血管內(nèi)皮生長因子 D、血管內(nèi)皮生長因子受體 3、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體、白細(xì)胞介素( interleukin,IL) 6 受體、IL-17B受體 和 CXC 趨 化 因 子 配 體 16 ( CXC chemokineligand 16,CXCL16) 的表達(dá)具有抑制作用,從而得出對肺癌的轉(zhuǎn)移具有較強的抑制效果。

    鄧碧凡等[33]研究了重樓皂苷Ⅰ能抑制低氧條件下喉癌Hep-2細(xì)胞增殖和HIF-1α、VEGF的表達(dá),作用機制可能與其下調(diào)STAT-3表達(dá)及抑制STAT-3的磷酸化有關(guān)。程卉等[34]研究重樓皂苷Ⅱ能誘導(dǎo)黑色素瘤B16細(xì)胞凋亡的作用,其作用機制可能通過線粒體氧化應(yīng)激通路從而誘導(dǎo)B16細(xì)胞凋亡有關(guān)。

    3.2 止血作用

    從二十世紀(jì)80年代開始,研究人員對重樓皂苷的止血作用和作用機制進(jìn)行了系統(tǒng)研究[35]。Liu等[36]比較了6種重樓的止血、溶血和細(xì)胞毒性作用,結(jié)果表明除了P. fargesii var. Fargesii外,其余均能縮短出血和凝血時間;而P. fargesii var. Fargesii具有較強的細(xì)胞毒作用,所以可作為較好的抗腫瘤藥物。郭琳等[37]研究構(gòu)建了大鼠離體子宮平滑肌的收縮模型,基于模型對重樓總皂苷(TSSP)的縮宮作用進(jìn)行了系統(tǒng)評價,結(jié)果表明:TSSP作為重樓中藥活性組分,其縮宮作用明確,與臨床常用的縮宮素和前列腺素F2α相比較,其縮宮作用溫和,不引起子宮平滑肌的強直性收縮。另外研究發(fā)現(xiàn)滇重樓莖葉、果實與根莖總皂苷都具止血作用,且根莖總皂苷止血作用強于莖葉和果實總皂苷。同時重樓甾體總皂苷能夠直接激活血小板引起變形釋放等反應(yīng),且腎上腺素能夠增強重樓甾體總皂苷誘導(dǎo)的血小板聚集[38~39]。

    3.3 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用

    重樓鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用顯著,臨床上可用于惡性腫瘤化療滲漏所引起的疼痛及驚風(fēng)抽搐的治療。王強等[40]對重樓藥材的6個常用種類,通過對鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用的研究比較,實驗表明其作用比較明顯;其中鎮(zhèn)痛試驗中七葉一枝花、滇重樓強于其它種類;另外,6個藥材種類均有顯著的鎮(zhèn)靜作用,但球藥隔重樓、七葉一枝花和黑籽重樓的作用更強。王建等[41]通過建立大鼠急性嗎啡鎮(zhèn)痛耐受模型,運用熱測痛法觀察重樓皂苷對其痛閾的作用,并用放射免疫法測定海馬ACTH和βEP神經(jīng)遞質(zhì)含量變化;結(jié)果表明重樓皂苷在嗎啡急性耐受形成后可能有增強嗎啡鎮(zhèn)痛的作用,并可能通過影響腦內(nèi)ACTH和βEP等因素影響耐受形成有一定關(guān)系。

    3.4 免疫調(diào)節(jié)作用

    重樓提取物或單體皂苷具有免疫調(diào)節(jié)作用,其作用機制與激活免疫系統(tǒng)、殺死外源病毒等方面有關(guān)。重樓皂苷Ⅱ作為免疫調(diào)節(jié)劑,藥效作用強,對PHA誘導(dǎo)的人外周全血細(xì)胞有促進(jìn)有絲分裂的作用,能夠誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生,并可抑制S-抗原誘導(dǎo)的豚鼠自身免疫性眼色素層炎的發(fā)生和發(fā)展[42]。胡文靜等[43]研究重樓復(fù)方對荷H22小鼠抑瘤及免疫功能的影響,結(jié)果表明抑制腫瘤作用顯著,其作用機制可能與調(diào)節(jié)機體免疫功能有關(guān)。

    李春江[44]采用從重樓藥材的乙醇提取液中,通過正丁醇萃取后的重樓皂苷,研究了抗乳腺癌及免疫調(diào)節(jié)的作用,研究比較重樓皂苷在體內(nèi)和體外對MCF-7人乳腺癌細(xì)胞株的抑制作用,并深入研究了其抗癌機理。

    3.5 抗心肌缺血、保護(hù)心臟及抗氧化作用

    重樓提取物能增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子外流,降低Na+、K+和Ca2+通道的三磷酸腺苷酶(ATPase)的活性[45]。重樓皂苷Ⅵ可抑制小鼠內(nèi)皮素(ET)的分泌作用,從而降低血壓保護(hù)心血管系統(tǒng)[46]。韋蒙[47]等滇重樓莖葉總皂苷提取工藝優(yōu)化及其體外抗氧化活性分析,結(jié)果表明:滇重樓莖葉中總皂苷對DPPH自由基、羥自由基和超氧陰離子均有清除作用,其最大清除率分別為98%、58%和64%,其IC50分別為2.223、6.782 和4.638 mg·mL-1。

    3.6 抗菌、抗病毒和抗炎作用

    劉銀花等[48]研究重樓的根莖愈傷組織提取物,對其宋內(nèi)氏痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的最小抑菌濃度分別為15.63,31.25和31.25 mg·mL-1。文獻(xiàn)報道[101]滇重樓內(nèi)生真菌的無孢菌群菌株LRF4具有抑制白色念珠菌的作用。滇重樓的乙醇提取物在體外對痤瘡發(fā)病相關(guān)菌,如痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌具有明確的抑制作用[102]。Wang等[103]研究重樓95%醇提取物可促進(jìn)免疫活性物質(zhì)IL-6的釋放,殺滅病毒EV71和CVB3,從而阻止病毒的復(fù)制。重樓總皂苷可抑制多發(fā)性創(chuàng)傷模型大鼠血清TNF-α,IL-1及IL-6等炎癥因子水平的升高,從而減輕局部或全身的炎癥損傷[104]。龍劍文等[105]研究表明IL-17可促進(jìn)HaCaT細(xì)胞分泌VEGF,IL-23和表達(dá)VEGF-mRNA、IL-23mRNA;而重樓皂苷Ⅰ對其有抑制作用,該結(jié)果為重樓皂苷Ⅰ抑制IL-17介導(dǎo)皮膚免疫性炎癥提供了一定的依據(jù)。

    3.7 其他作用

    除以上作用之外,重樓還能殺死利什曼蟲和有效對抗指環(huán)蟲[106~107]。重樓皂苷能夠?qū)贵w外生育功效,為高活性抗生育物質(zhì)[108]。當(dāng)然,如果過量使用重樓藥材,對消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)會產(chǎn)生毒性作用,皂苷類成分超過常用量可致肝腎功能損傷[109]。

    綜上所述,重樓皂苷具有廣泛的藥理活性,因而具有良好的應(yīng)用前景,已越來越受到許多學(xué)者的關(guān)注。

    4 小結(jié)

    重樓作為研究的熱點藥材,其基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用已引起很多學(xué)者的重視。筆者對8個省份的資源分布種類進(jìn)行分析,其中四川產(chǎn)地最多,有23種(含變種、變型),陜西產(chǎn)地最少,有3種。另外,在一些省份的產(chǎn)地具有重樓特有種類,例如:云南省的大理重樓(P.daliensis)、皺葉重樓(P.rugosa)、獨龍重樓(P.dulongensis);四川省的卷瓣重樓(P.undulates)、矮重樓(P.polyphyllavar.nana);貴州省的寬瓣球藥隔重樓(P.fargesiivar.latipetala)、紅果五指蓮(P.axialisvar.rubra);甘肅省的文縣重樓(P.wenxianensis)。另外,重樓中化學(xué)成分包含甾體皂苷類、黃酮苷、糖類、揮發(fā)油、氨基酸、微量元素等。重樓具有廣泛的藥理活性,在抗癌、止血、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、免疫調(diào)節(jié)、抗菌抗炎及殺蟲等多個方面均有體現(xiàn),因此具有很高的臨床價值。所以,對重樓的后續(xù)研究中,需要不斷開發(fā)和關(guān)注與重樓藥材相關(guān)的臨床藥品。

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