肥胖與動脈粥樣硬化的研究進展

景曉霞，高宇平，張蕓蕓，劉艷杰

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是導(dǎo)致冠心病和缺血性腦卒中的主要原因，由于其發(fā)生機制與多種危險因素、環(huán)境以及復(fù)雜的基因激活有關(guān)，人們?nèi)匀粺o法徹底解決這一難題，脂質(zhì)代謝紊亂在動脈粥樣硬化發(fā)生的過程中扮演重要的角色。隨著人民生活水平的提高，肥胖與糖、脂代謝紊亂的關(guān)系日益受到關(guān)注。肥胖是一種多因素慢性疾病，其特征是內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪堆積，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化，加速心血管疾病的發(fā)生，其機制包括脂代謝異常、胰島素抵抗、炎癥、內(nèi)皮功能障礙、脂肪量不平衡和炎癥性激活、自噬功能受損和腸道微生物的穩(wěn)態(tài)變化等因素，這些都被認為與動脈粥樣硬化有關(guān)。有研究表明多數(shù)肥胖病人存在脂質(zhì)代謝紊亂，肥胖病人患動脈粥樣硬化的風(fēng)險亦升高[1]，以及可增加心力衰竭的發(fā)生及死亡率[2]?，F(xiàn)就肥胖與動脈粥樣硬化的研究現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 動脈粥樣硬化的研究進展

1.1 動脈粥樣硬化的研究歷史 關(guān)于動脈粥樣硬化的報道早在1914年的《實驗醫(yī)學(xué)雜志》就有發(fā)表，阿德勒教授在一篇關(guān)于動物血管粥樣硬化的報道中詳細地介紹了在家兔及狗的血管中發(fā)現(xiàn)了縱向的鈣化斑塊，同時對動物(狗)進行了用富含膽固醇的食物喂食，得出膽固醇可能在斑塊的形成過程中起重要的作用[3]，并在1917年進一步證實膽固醇與粥樣斑塊形成的密切關(guān)系，同時提出狗的動脈病變與人動脈的動脈粥樣硬化相似[4]。此后，各國學(xué)者的研究方向主要集中在闡釋動脈粥樣硬化的發(fā)生機制。我國此類報道稍晚，從1925年Oppenheim在當(dāng)時的上海同濟醫(yī)學(xué)院病理研究所進行了尸體解剖發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化，開始從動物實驗中探索動脈粥樣硬化的機制，到臨床有了冠狀動脈粥樣硬化與心肌梗死的發(fā)生有關(guān)的報道，從而提出動脈粥樣硬化是冠心病的病理基礎(chǔ)等。新中國成立之后，我國對動脈粥樣硬化的研究進入了新的階段，深入探索動脈粥樣硬化的發(fā)生機制、危險因素等，現(xiàn)今，關(guān)于動脈粥樣硬化的研究全面進入細胞和分子生物水平的探索，其中，動脈粥樣硬化的發(fā)病基礎(chǔ)和臨床研究成心血管病的熱點領(lǐng)域之一[5]。

1.2 動脈粥樣硬化的發(fā)病機制 動脈粥樣硬化的發(fā)生機制迄今仍無法徹底解釋，但在其形成機制上出現(xiàn)了多種不同的學(xué)說，從經(jīng)典的脂質(zhì)浸潤學(xué)說、反應(yīng)損傷假說、血小板聚集學(xué)說，到反應(yīng)過強動脈內(nèi)皮細胞學(xué)說，后期又出現(xiàn)了炎癥因子反應(yīng)學(xué)說、免疫損傷學(xué)說等[6-9]，目前認為動脈粥樣硬化發(fā)病機制的病理學(xué)特征為：血管內(nèi)膜損傷后脂質(zhì)浸潤，單核巨噬細胞、平滑肌細胞增生和泡沫細胞形成。理論觀點為動脈粥樣硬化發(fā)病機制是由多種趨化因子及其受體控制的細胞通路、內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)沉積以及免疫反應(yīng)及清除的不平衡所致?；诖搜装Y免疫反應(yīng)被認為是動脈粥樣硬化發(fā)病機制發(fā)病理論學(xué)說的匯聚點。目前研究的主流方向是炎癥免疫反應(yīng)在動脈粥樣硬化發(fā)病機制病理發(fā)生尤其是不穩(wěn)定斑塊進展中的作用。

1.3 動脈粥樣硬化的危險因素 目前普遍認為動脈粥樣硬化發(fā)病機制主要危險因素有血脂異常、高血壓、糖尿病、高齡及肥胖、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、感染等。有報道提示HACD4單倍體是男性動脈粥樣硬化的危險因素等多種基因分子層面的危險因素[10]。越多了解動脈粥樣硬化的危險因素，對其發(fā)病機制及臨床治療的研究才會起到越多的指導(dǎo)作用。

1.4 動脈粥樣硬化的防治 動脈粥樣硬化是動脈壁的慢性炎癥性疾病，發(fā)生發(fā)展受到脂質(zhì)代謝及血流動力學(xué)的影響，因此治療動脈粥樣硬化的重點仍然是限制其風(fēng)險因素。目前的治療主要包括他汀類藥物、抗血小板聚集藥物和抗高血壓藥物等。然而，有臨床試驗表明他汀類藥物以及其他危險因素干預(yù)藥物等現(xiàn)有的措施很難明顯減低動脈粥樣硬化的發(fā)生率[11]。動脈粥樣硬化的機制與免疫炎癥反應(yīng)、易感基因的激活有關(guān)，許多學(xué)者將治療的重點由傳統(tǒng)的控制危險因素轉(zhuǎn)向新型抗炎及基因?qū)用娓深A(yù)等治療方法?？箘用}硬化疫苗成了國內(nèi)外研究的熱點，如ApoB多肽、HSP60、CETP、PCSK9 等相關(guān)疫苗，并有動物實驗表明其具有良好的免疫源性和預(yù)防作用[12]。2014年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)和2015年美國心臟病學(xué)會(ACC)會議先后發(fā)布利用PCSK9單克隆抗體等基因位點治療的新型藥物終點事件研究，與此同時，兩種PCSK9單抗分別于2015年在美國和歐洲被批準(zhǔn)上市[13]。因新藥的價格昂貴，我國臨床治療動脈粥樣硬化仍以控制危險因素為主。

2 肥胖的研究進展

2.1 肥胖的現(xiàn)狀 世界衛(wèi)生組織2017年10月的數(shù)據(jù)顯示，1975年以來，世界肥胖人數(shù)已增長近3倍。2016年，18歲及以上的成年人中逾19億人超重，占39%；超過6.5億人肥胖，占13%；超過3.4億名5～19歲兒童和青少年超重或肥胖。超重和肥胖是罹患非傳染性疾病的重大風(fēng)險因素，如心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾患、某些癌癥[14]。

2.2 肥胖與代謝

2.2.1 肥胖與血糖 在肥胖病人數(shù)量增加的同時，糖尿病的患病率在全球持續(xù)增長，大量研究表明肥胖與糖尿病的發(fā)生有關(guān)[15]。主流的觀點多認為肥胖誘發(fā)胰島素抵抗是代謝紊亂發(fā)展的關(guān)鍵因素。近年來提出肥胖是一種低級別慢性炎癥狀態(tài)，這種狀態(tài)被認為是胰島素抵抗開始的主要參與者，當(dāng)脂肪組織異位時(沉積于內(nèi)臟與皮下脂肪組織)時，誘發(fā)全身慢性炎癥，但其確切機制并不完全清楚[16]。

2.2.2 肥胖與血脂 血脂代謝異常的肥胖病人并不少見，關(guān)于肥胖與血脂相關(guān)性的研究從最初的不良生活方式到后來基因?qū)用姘l(fā)現(xiàn)血脂代謝相關(guān)的脂蛋白代謝基因，如ApoE、ApoA4、ApoA1、LPL和CETP基因上的多個位點，這些易感基因的激活導(dǎo)致后續(xù)脂質(zhì)代謝中的脂肪酸發(fā)生是血脂代謝紊亂重要的過程。還有文獻指出miRNAs是一種非編碼的短RNA分子，調(diào)節(jié)與肥胖有關(guān)的多種生物過程，包括脂質(zhì)代謝。低水平miRNA-335、miRNA-143和miRNA-758，及高水平的miRNA-27、miRNA-378、miRNA-33和miRNA-370可能是導(dǎo)致三酰甘油升高和低密度脂蛋白水平升高的原因[17]。

2.2.3 肥胖與血壓 隨著肥胖率的持續(xù)上升，高血壓的發(fā)病率也不斷上升，2012年美國的全國健康和營養(yǎng)調(diào)查表明，肥胖相關(guān)的醫(yī)療費用和與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥呈現(xiàn)上升趨勢，其中最重要的是與肥胖相關(guān)的高血壓，據(jù)估計，至少有75%的高血壓發(fā)病率與肥胖有直接關(guān)系。其發(fā)生機制主要包括中央型肥胖、交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增強(胰島素抵抗、高胰島素血癥及肥胖所致瘦素水平升高均可導(dǎo)致)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活性增強(血管緊張肽原從腹腔脂肪細胞釋放增加、醛固酮釋放增加)、鹽敏感性增強(腎鈉重吸收增加)、腎臟血流量重新分配等[18]。

3 肥胖與動脈粥樣硬化的關(guān)系

肥胖除伴隨著糖脂代謝紊亂，同時動脈粥樣硬化等心血管疾病亦呈上升趨勢。肥胖引發(fā)動脈粥樣硬化的機制可能是大量自由脂肪酸進入肝臟后刺激肝細胞合成和分泌含大量三酰甘油的極低密度脂蛋白，而后者可促進與高密度脂蛋白的交換，最終導(dǎo)致高密度脂蛋白水平降低。目前主流觀點為慢性低級別炎癥和氧化應(yīng)激是肥胖相關(guān)疾病的主要特征。促氧化劑和炎癥因子會觸發(fā)胰島素抵抗，從而引起一系列的代謝紊亂，另外脂肪組織還可合成腫瘤壞死因子-α(TNF-ɑ)、白介素-6(IL-6)等細胞因子，從而加重炎癥反應(yīng)，最終增強動脈粥樣硬化的進展[19]。而動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展又與血脂異常、糖尿病、高血壓和肥胖有著密不可分的關(guān)系。

3.1 免疫炎癥反應(yīng) 動脈粥樣硬化和肥胖引起的代謝功能障礙的病理基礎(chǔ)是由脂類驅(qū)動的免疫炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)對脂肪細胞的不利影響包括葡萄糖和脂肪酸攝取減少、胰島素信號抑制和異位三酰甘油積累，進一步影響了脂肪細胞的代謝，更容易發(fā)生肥胖。免疫細胞的激活以及不同免疫細胞之間的相互作用依賴于各種共同刺激信號的控制。這些協(xié)同刺激信號可以加重或改善疾病，所涉及的細胞類型和信號傳導(dǎo)的連鎖反應(yīng)非常復(fù)雜，有報道指出動脈粥樣硬化和肥胖的發(fā)病機制中起作用的有CD28/ctla4-D86和CD40L/CD40[20]。

3.2 氧化應(yīng)激 肥胖尤其是腹部肥胖，增加了各種疾病的發(fā)病率，包括糖尿病、高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化等。肥胖與相關(guān)疾病的機制也在逐步得到證實，起初發(fā)現(xiàn)與糖尿病的血管并發(fā)癥和糖尿病的胰腺細胞衰竭有關(guān)。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)沒有糖尿病的肥胖人群也顯示出了系統(tǒng)氧化應(yīng)激水平的升高。此外，在動物模型中肥胖的小鼠脂肪組織中氧化應(yīng)激水平也有所提高，用抗氧化劑治療肥胖小鼠會減弱糖尿病及動脈粥樣硬化的進展?；钚匝醯脑黾影l(fā)生在脂質(zhì)積累的脂肪細胞中，因此脂肪組織是活性氧的重要來源，活性氧的增加會導(dǎo)致體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平大大升高，包括大腦、動脈壁的氧化應(yīng)激，都與高血壓、動脈粥樣硬化的發(fā)病有關(guān)[21-22]。

3.3 “肥胖悖論”的現(xiàn)象 2002年來自美國心臟病學(xué)雜志的1篇文章初次報道了行冠狀動脈支架介入治療后的病人，正常體質(zhì)指數(shù)(BMI)的病人與超重或肥胖病人相比，住院期間和隨診1年的死亡率更高，故而提出“肥胖悖論”[23]。此后，對這一理論相關(guān)的領(lǐng)域不斷擴展，最近有報道BMI和病態(tài)肥胖(BMI>40 kg/m2)的動脈粥樣硬化之間存在高度的負相關(guān)，指出健康與不健康脂肪的概念可能在一定程度上解釋了這種“肥胖悖論”的現(xiàn)象。另一個將被考慮的因素是脂肪因子及其基因決定因素的可能作用，這些因素可能顯著降低病態(tài)肥胖個體主動脈粥樣硬化的風(fēng)險。這些機制仍有待進一步的研究證實。