曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心力衰竭的Meta分析

李星星，李 巖，王海瑜，崔 杰，范宗靜，蔡 蕓，吳 旸

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)為諸多心血管疾病的終末發(fā)展階段，其臨床癥狀復(fù)雜多樣，主要有呼吸困難、乏力、水腫等[1]，患病率逐年增加[2]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)指冠狀動(dòng)脈功能或器質(zhì)性病變導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血和心肌需求之間不平衡所致的心肌損害，簡(jiǎn)稱冠心病[3]，在中老年人群中多發(fā)，是引起CHF的主要原因之一[4]。目前，曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心力衰竭的療效性與安全性已被大量研究所證實(shí)，但由于樣本量小，尚需進(jìn)一步研究。本Meta分析旨在評(píng)價(jià)曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心力衰竭的療效性與安全性，為臨床診療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。語種限定為中英文。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床確診為冠心病心力衰竭的病人，年齡、性別不限，根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心力衰竭分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)。

1.1.3 干預(yù)措施 所有病人均予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等常規(guī)治療，對(duì)照組予常規(guī)治療或加用美托洛爾，試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用美托洛爾與曲美他嗪。

1.1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①顯效：NYHA心功能分級(jí)改善2級(jí)以上；②有效：NYHA心功能分級(jí)改善1級(jí)以上；③無效：NYHA心功能分級(jí)無改善。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有心律失常、急性心肌梗死、肝腎功能衰竭；②非RCT，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，綜述，回顧性研究；③重復(fù)發(fā)表以及無法獲得全文的文獻(xiàn)；④試驗(yàn)組除美托洛爾和曲美他嗪外，還接受了對(duì)照組未應(yīng)用的其他治療。

1.3 檢索策略及文獻(xiàn)提取 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Cochrane Library，同時(shí)在參考文獻(xiàn)中追蹤相關(guān)文獻(xiàn)。檢索年限為2008年1月—2018年1月。由兩名研究者獨(dú)立交叉行提取數(shù)據(jù)與評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量的工作，意見不統(tǒng)一時(shí)，由研究組討論決定。中文檢索式：

#1 “冠心病心力衰竭”

#2 “曲美他嗪”

#3 “美托洛爾”

#4 “隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”或“對(duì)照”或“隨機(jī)”或“試驗(yàn)”

#5 #1和 #2和 #3和 #4

英文檢索式：

#1 “Coronary Heart Disease”O(jiān)R“Coronary Disease ”O(jiān)R“Heart Disease Coronary”

#2 “Hearth Failure”O(jiān)R“Cardiac Failure”O(jiān)R“Congestive Heart Failure”O(jiān)R“Right-Sided Heart Failure”O(jiān)R“Left-Sided Heart Failure”

#3 “Trimetazidine”

#4 “Metoprolol”

#5 “randomized controled trials”O(jiān)R“random”O(jiān)R“control”O(jiān)R“trial”

#6 #1 and #2 and #3 and #4 and #5

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)以下幾個(gè)方面對(duì)納入的文獻(xiàn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。①選擇偏倚：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②選擇偏倚：分配隱藏；③實(shí)施偏倚：對(duì)受試者和實(shí)施者是否施行盲法；④測(cè)量偏倚：對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)人員是否設(shè)盲；⑤隨訪偏倚：結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥報(bào)告偏倚：選擇性結(jié)果報(bào)告；⑦其他偏倚。按照“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)” “偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知”和“高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”表示各項(xiàng)評(píng)價(jià)結(jié)果，以偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖呈現(xiàn)。

1.5 結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效；②左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)；③血漿B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)；④6 min步行距離(6-minute walking distance，6MWD)；⑤不良反應(yīng)(adverse reactions，ADRs)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。連續(xù)型變量選擇均方差(MD)作為其效應(yīng)指標(biāo)，觀察指標(biāo)測(cè)量單位不同時(shí)，應(yīng)換作標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)；二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為其效應(yīng)指標(biāo)；各效應(yīng)量均以95%的可信區(qū)間(CI)表示。I2<50%時(shí)，表示各研究不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；I2≥50%時(shí)，表明各項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)提取結(jié)果 按照檢索策略，計(jì)算機(jī)檢索，初步獲得487篇文獻(xiàn)，最終納入12篇RCT[4-15]，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)選取詳細(xì)流程見圖1，納入的12項(xiàng)研究的一般情況見表1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入的12篇文獻(xiàn)中，3篇文獻(xiàn)采用了隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)抽樣，其余文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，但未描述具體隨機(jī)方法。12篇文獻(xiàn)對(duì)分配隱藏未清楚描述，是否實(shí)施盲法未提及。全部文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道完整以及未報(bào)道失訪、退出情況。所有文獻(xiàn)均對(duì)基本資料進(jìn)行一致性分析。納入的各項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)詳細(xì)信息見圖2、圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本情況

注：A為臨床療效；B為L(zhǎng)VEF；C為BNP；D為6MWD；E為ADRs

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 所納入的12項(xiàng)[4-15]研究均提及了總有效率，涉及1 271例病人，各項(xiàng)研究為同質(zhì)(P=0.84，I2=0%)，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.16，95%CI(1.12，1.21)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組總有效率比較的森林圖

2.3.2 LVEF 11篇文獻(xiàn)[4-5，7-15]報(bào)道了LVEF，涉及1 211例病人。各項(xiàng)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)為非同質(zhì)(P=0.000 4，I2=69%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組LVEF水平改善情況優(yōu)于對(duì)照組 [MD=6.14，95%CI(5.41，6.88)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組LVEF比較的森林圖

2.3.3 BNP 5篇文獻(xiàn)[4，6，10-11，14]報(bào)道了BNP，涉及515例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)為非同質(zhì)(P<0.000 1，I2=86%)，故應(yīng)用SMD合并效應(yīng)量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組BNP改善情況優(yōu)于對(duì)照組[SMD=-3.10，95%CI(-3.80，-2.41)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組BNP比較的森林圖

2.3.4 6MWD 共有5篇文獻(xiàn)[5，7，9，13，15]報(bào)道了6MWD，涉及542例病人。各項(xiàng)研究為同質(zhì)(P=0.57，I2=0%)，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組6MWD優(yōu)于對(duì)照組[SMD=0.74，95%CI(0.57，0.92)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組6MWD比較的森林圖

2.3.5 ADRs 3篇文獻(xiàn)[8，10，12]報(bào)道了ADRs，涉及374例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)為非同質(zhì)(P=0.13，I2=50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心力衰竭并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[RR=0.61，95%CI(0.22，1.67)，P=0.34]。詳見圖8。

圖8 兩組ADRs發(fā)生率比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析

2.4.1 發(fā)表偏倚 總有效率與LVEF的倒漏斗圖顯示趨勢(shì)不對(duì)稱，表明納入的研究存在發(fā)表偏倚，造成這種情況的原因可能為樣本量小，陽(yáng)性結(jié)果易于發(fā)表從而使陰性結(jié)果難以納入。詳見圖9、圖10。因提及BNP、6MWD、ADRs的文獻(xiàn)少于10篇，研究數(shù)量太少，檢驗(yàn)效能不足，故未對(duì)其進(jìn)行繪制倒漏斗圖以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

圖9 總有效率發(fā)表偏倚倒漏斗圖

圖10 LVEF發(fā)表偏倚倒漏斗圖

2.4.2 敏感性分析 對(duì)總有效率、LVEF、BNP、6MWD、ADRs采用不同的統(tǒng)計(jì)方式和效應(yīng)模型行敏感性分析，均未從實(shí)質(zhì)上改變Meta分析結(jié)果，提示本研究結(jié)果可靠，敏感性分析的詳細(xì)情況見表2。

表2 敏感性分析具體情況

3 討 論

近年來，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑及醛固酮拮抗劑的廣泛應(yīng)用，使冠心病心力衰竭病人的臨床癥狀得到顯著改善[16]。曲美他嗪具有抗缺血、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[17]，其通過減少脂肪β氧化，抑制游離脂肪酸的代謝，增強(qiáng)心肌葡萄糖氧化，從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞在缺血缺氧環(huán)境下的能量代謝，保護(hù)心肌細(xì)胞、增強(qiáng)心肌收縮功能的作用，使得心肌細(xì)胞增強(qiáng)對(duì)超負(fù)荷的抵抗力[18]。有研究表明，在冠心病心力衰竭的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)用曲美他嗪和美托洛爾可改善病人的心功能，提高臨床療效[19]。本次研究結(jié)果表明，曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心力衰竭在臨床療效、LVEF、BNP、6WMD等方面優(yōu)于常規(guī)治療或單用美托洛爾，且不增加ADRs的發(fā)生率，安全性值得肯定。

本Meta分析具有一定的局限性：①僅納入12篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)數(shù)量偏少及樣本量小，在此過程中未能將未發(fā)表的陰性結(jié)果納入其中，致使存在發(fā)表偏倚。②僅有4篇文獻(xiàn)描述了所使用的隨機(jī)方案，其他均僅提及隨機(jī)，未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)一步描述，全部文獻(xiàn)未提及是否實(shí)施盲法以及是否應(yīng)用分配隱藏不清楚，可能導(dǎo)致選擇偏倚。以上這些因素均可導(dǎo)致某些指標(biāo)的高度異質(zhì)性。③由于各項(xiàng)研究所涉及的研究背景、研究地點(diǎn)、研究方法不同，在統(tǒng)一進(jìn)行Meta分析時(shí)，可能產(chǎn)生一些混雜偏倚。因此，為獲得準(zhǔn)確結(jié)論，仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步分析論證。

目前，冠心病心力衰竭的發(fā)病率居高不下已成為關(guān)注度很高的公共衛(wèi)生問題，對(duì)其發(fā)病機(jī)制以及有效治療的研究也在逐年增加。因此，對(duì)今后的相關(guān)研究方面，提出以下建議：①注意隨機(jī)方案的選取以及隨機(jī)分配隱藏的落實(shí)，以期降低選擇偏倚；②對(duì)研究者和受試者施盲，以期降低實(shí)施偏倚；③完整報(bào)道數(shù)據(jù)，對(duì)退出和失訪病例進(jìn)行詳細(xì)描述，控制混雜因素，以期降低隨訪偏倚和報(bào)告偏倚，增加報(bào)道的可信度。