頸動(dòng)脈超聲造影評(píng)價(jià)益氣通絡(luò)方治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的臨床研究

王 骕，董耀榮，沈 睿，馮其茂

心腦血管疾病的高病死率和高致殘率毋庸置疑，動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊、不穩(wěn)定斑塊破裂出血和繼發(fā)血栓形成是心腦血管事件重要的病理基礎(chǔ)[1]。及早識(shí)別、治療不穩(wěn)定斑塊對(duì)預(yù)防不良心腦血管事件的發(fā)生具有極其重要的意義?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AS是以脂質(zhì)代謝紊亂為基礎(chǔ)的一種炎性、增殖性疾病，他汀類(lèi)藥物可降脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激和改善血管內(nèi)皮功能，在AS相關(guān)心腦血管疾病防治中明顯降低心腦血管事件的發(fā)生[2]。同時(shí)，他汀類(lèi)藥物的長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生肌損傷、肝腎損害等不良反應(yīng)，尤其在大劑量使用病人及中老年病人中表現(xiàn)明顯[3]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹、真心痛、厥心痛”范疇，中醫(yī)學(xué)雖無(wú)頸動(dòng)脈粥樣硬化病名，據(jù)其臨床多表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠健忘、思維遲鈍、肢體麻木、活動(dòng)無(wú)力、言語(yǔ)不清等癥狀，故多歸屬于“眩暈”“頭痛”“癡呆”“中風(fēng)”等范疇。本課題組依據(jù)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制特點(diǎn)，基于其“心腎氣血、脈絡(luò)痰瘀”等復(fù)雜病機(jī)要素及諸法并施、“組和而治”的臨床思維，凝練出益氣通絡(luò)方，以達(dá)補(bǔ)氣益腎、化痰散結(jié)、行氣寬胸、活血通絡(luò)之功。前期研究證實(shí)，益氣通絡(luò)方在治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病方面已經(jīng)取得了較好的療效。超聲造影(CEUS)對(duì)于檢測(cè)活體頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)的新生血管有很高的敏感性，而且具有定量評(píng)價(jià)的功能[4]。超聲造影評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈粥樣斑塊擁有實(shí)時(shí)成像、操作相對(duì)簡(jiǎn)便、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)，可相對(duì)客觀(guān)地評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)新生血管。本研究旨在采用超聲造影技術(shù)評(píng)價(jià)益氣通絡(luò)方干預(yù)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年9月—2017年9月在上海市中醫(yī)醫(yī)院就診的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病人60例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年《冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]；中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]。納入經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CT確診為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)有斑塊，頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)≥1.0 mm，斑塊回聲以低回聲(低于周?chē)芡饽ぃ瑹o(wú)聲影)、混合回聲(斑塊內(nèi)可見(jiàn)低回聲區(qū)、高回聲區(qū)及無(wú)回聲區(qū))為主的不穩(wěn)定斑塊；中醫(yī)辨證分型為氣虛痰瘀證；年齡18～80歲；自愿接受臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。排除年齡在18歲以下或80歲以上者；合并急性腦出血、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、急性冠脈綜合征(ACS)、酮癥酸中毒病人和患有自身免疫性疾病以及長(zhǎng)期吸煙史病人。將病人分為治療組32例和對(duì)照組28例。所有受試者(編號(hào)1～60)按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，從隨機(jī)數(shù)字表任一行開(kāi)始，按序查找，凡小于或等于60的數(shù)標(biāo)記，查夠32個(gè)數(shù)；將與這32個(gè)數(shù)對(duì)應(yīng)編號(hào)病人列為一組，余下病人查夠28個(gè)數(shù)，將與這28個(gè)數(shù)對(duì)應(yīng)編號(hào)病人列為一組(查表中重復(fù)數(shù)字舍去)。治療組年齡(67.50±9.46)歲，病程(3.32±1.46)年；對(duì)照組年齡(69.50±8.43)歲，病程(2.69±1.23)年。兩組性別、年齡、病程等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組2例病人因失去聯(lián)絡(luò)和不配合試驗(yàn)相關(guān)檢查而視為脫落病例。兩組一般資料比較詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

注：ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑；CCB為鈣離子拮抗劑

1.2 治療及檢測(cè)方法

1.2.1 給藥方法 對(duì)照組予西藥常規(guī)治療，適當(dāng)休息，戒煙，低鹽、低脂飲食，減輕精神負(fù)擔(dān)，教育指導(dǎo)，基礎(chǔ)藥物治療采用《冠心病診斷與治療指南》[8]所推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，包括但不限于抗血小板類(lèi)藥物、降血壓類(lèi)藥物、硝酸酯類(lèi)藥物、他汀類(lèi)藥物等。降脂藥物規(guī)定為可定5～10 mg或阿托伐他汀鈣(立普妥)20～40 mg口服，每晚1次。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服益氣通絡(luò)方(免煎顆粒劑，廣東一方制藥公司)，每日1劑，開(kāi)水沖泡300 mL，早晚各1次150 mL溫服，組方：黃芪30 g，桃仁15 g，川芎12 g，土鱉蟲(chóng)12 g，三棱15 g，桂枝12 g，枳殼12 g，生蒲黃15 g，生牡蠣30 g，半夏9 g，夏枯草12 g，瓜蔞15 g，薤白15 g，鹿角片9 g，淫羊藿20 g，熟地15 g。兩組療程均為6個(gè)月，治療組及對(duì)照組禁止使用與本病治療相關(guān)的其他中藥制劑。

1.2.2 超聲檢測(cè) 采用意大利百勝公司生產(chǎn)的MyLab twice型彩色多普勒超聲診斷儀，線(xiàn)陣探頭，探頭頻率3～8 MHz。病人呈仰臥位，頸部肌肉自然放松，頭輕微偏對(duì)側(cè)，充分暴露頸部檢查區(qū)域。常規(guī)超聲多切面觀(guān)察并記錄頸動(dòng)脈IMT、斑塊長(zhǎng)徑、最厚徑、表面形態(tài)及內(nèi)部回聲情況。

1.2.3 頸動(dòng)脈超聲造影方法 病人取仰臥位，頭部略向?qū)?cè)傾斜，充分暴露頸部。沿頸動(dòng)脈由下向上進(jìn)行縱向和橫向掃查，右側(cè)從頭臂干分叉處，左側(cè)自主動(dòng)脈弓起始處開(kāi)始，觀(guān)察雙側(cè)頸總動(dòng)脈體部、分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈及頸外動(dòng)脈顱外段，記錄斑塊大小、數(shù)目、部位及回聲強(qiáng)度。在清晰顯示斑塊二維圖像后，進(jìn)行局部放大，進(jìn)入隨機(jī)內(nèi)置實(shí)時(shí)造影匹配成像技術(shù)(CnTI)造影模式。囑病人平靜呼吸，選用20G注射針于病人肘靜脈內(nèi)快速注入造影劑注射用六氟化硫微泡1.2 mL，尾注0.9%氯化鈉注射液5 mL沖管，對(duì)比造影劑增強(qiáng)斑塊內(nèi)滋養(yǎng)血管的回波信號(hào)，觀(guān)察斑塊內(nèi)新生血管的強(qiáng)化和消退情況，持續(xù)觀(guān)察3 min，并同步動(dòng)態(tài)記錄造影過(guò)程圖像于超聲儀器硬盤(pán)中。采用聲學(xué)定量分析軟件(SonoLiver)對(duì)圖像進(jìn)行分析，獲得的數(shù)據(jù)主要包括頸動(dòng)脈斑塊病灶內(nèi)新生血管的超聲造影上升時(shí)間(rise time，RT)、平均渡越時(shí)間(mean transit time，mTT)及峰值強(qiáng)度(maximum intensity，iMAX)，輸出DVP曲線(xiàn)圖。如病人雙側(cè)頸動(dòng)脈均接受超聲造影檢查，兩次造影之間至少間隔15 min。檢查結(jié)束后再對(duì)動(dòng)態(tài)圖像進(jìn)行分析。

1.2.4 血脂檢測(cè) 分別于治療前及治療后6個(gè)月進(jìn)行血脂檢測(cè)。抽血前3 d禁高脂飲食，禁食12 h后抽取靜脈血，測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積比較 治療前兩組頸動(dòng)脈IMT值及斑塊面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組IMT值較治療前及對(duì)照組下降(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.2 兩組治療前后iMAX、RT、mTT比較 治療前后兩組mTT值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組iMAX值較治療前下降(P<0.05)，RT值較治療前上升(P<0.05)。治療后兩組iMAX、RT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3、圖1。

表3 兩組治療前后iMAX、RT、mTT比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與治療組治療后比較，2)P<0.05

A為治療前，B為治療后，箭頭所示斑塊基底部增強(qiáng)幅度顯著降低

2.3 兩組治療前后血脂水平比較 治療前兩組LDL-C、HDL-C、TC、TG比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組LDL-C、TC、TG較治療前均下降(P<0.05)，HDL-C較治療前升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血脂水平比較(±s) mmol/L

與本組治療前比較，1)P<0.05

3 討 論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。其病變機(jī)制為冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮受損后，巨噬細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白(LDL)產(chǎn)生泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞壞死形成粥樣物質(zhì)，后者不斷堆積形成粥樣斑塊，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄[9]。頸動(dòng)脈粥樣硬化是AS的典型特征，是觀(guān)察動(dòng)脈粥樣硬化性改變的窗口[10]，而頸動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化也有非常緊密的關(guān)聯(lián)，Kotsis等[11]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)檢測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化和判斷其程度，可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，間接評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的存在和嚴(yán)重程度，因此，斑塊的形成在一定程度上可反映血管病變及程度[12]，其中，不穩(wěn)定斑塊破裂是引發(fā)急性心腦血管事件的主要原因[13]，對(duì)其評(píng)價(jià)有重要意義。

超聲造影當(dāng)前應(yīng)用于診斷與評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，能觀(guān)察斑塊的灌注情況，了解斑塊內(nèi)新生血管[14]，可以用來(lái)評(píng)價(jià)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的療效[15]。超聲造影可清晰顯示頸動(dòng)脈斑塊的大小、形態(tài)、斑塊邊緣和殘余管腔，尤其顯示斑塊內(nèi)新生血管，評(píng)價(jià)斑塊穩(wěn)定性。斑塊內(nèi)的新生血管與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展緊密相關(guān)，超聲造影可顯示新生血管，并可使用軟件對(duì)其進(jìn)行定量分析[16]，但目前實(shí)際操作中超聲造影定量分析受操作者和受檢者兩方面因素的影響，操作者方面的因素包括使用的儀器、參數(shù)的設(shè)定、推注的速度、造影劑用量等，受檢者方面的因素包括全身血液循環(huán)狀態(tài)，造影劑在不同病人體內(nèi)的濃度等，為盡可能避免上述影響，本研究采用半定量和定量分析相結(jié)合，采用了iMAX與RT、mTT相結(jié)合的參數(shù)。SonoLiver軟件中RT是以灌注曲線(xiàn)開(kāi)始上升前的起點(diǎn)計(jì)算，能客觀(guān)反映真實(shí)的時(shí)間參數(shù)[17]，其中RT為造影劑到達(dá)病灶所需時(shí)間，與病灶血供豐富程度有關(guān)。本研究中，治療組治療后RT高于對(duì)照組，這可能與斑塊內(nèi)部及基底部的炎性毛細(xì)血管擴(kuò)張及新生毛細(xì)血管床的變化量有關(guān)，RT的延長(zhǎng)結(jié)合斑塊增強(qiáng)幅度的減弱，可以間接說(shuō)明斑塊的內(nèi)部及底部的毛細(xì)血管的擴(kuò)張程度得到了抑制，新生的血管床得到了控制，可以認(rèn)為斑塊血管床的總截面積降低。mTT為病灶從開(kāi)始增強(qiáng)至峰值強(qiáng)度下降一半所需的時(shí)間，與病灶內(nèi)造影劑廓清快慢有關(guān)。本研究表明，兩組mTT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一點(diǎn)與課題設(shè)計(jì)時(shí)的推測(cè)不一致，考慮在增加樣本量后可能會(huì)出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，希望能夠在下一步的研究中得到證實(shí)。iMAX是病灶內(nèi)血流灌注的最大強(qiáng)度，是一個(gè)綜合性的指標(biāo)，本研究以頸動(dòng)脈管腔內(nèi)的造影劑的iMAX為100%，觀(guān)察斑塊與本底的對(duì)比，結(jié)果顯示，治療組iMAX低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，iMAX可以反映斑塊整體的毛細(xì)血管床的豐度，當(dāng)iMAX降低時(shí)，可以證實(shí)斑塊血供強(qiáng)度是減弱的，可能和斑塊的毛細(xì)血管床的擴(kuò)張程度以及豐富程度相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物除可以降脂外，同時(shí)還能夠減少斑塊內(nèi)的血管新生，達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用[18-19]，但長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物會(huì)引起肌損傷、肝腎功能損害等不良反應(yīng)，同時(shí)存在療效有限的問(wèn)題。近期臨床上中醫(yī)治療頸動(dòng)脈硬化斑塊已成為研究熱點(diǎn)，中醫(yī)藥治療療效顯著，相對(duì)他汀類(lèi)藥物引起的不良反應(yīng)更具安全性。

中醫(yī)經(jīng)典文獻(xiàn)中沒(méi)有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的記載，根據(jù)癥狀，多涉及“胸痹”“真心痛”“眩暈”“中風(fēng)”等病證。本病主要表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，本虛為氣虛、陰傷、陽(yáng)衰，心脾肝腎虧虛，功能失調(diào)，心脈失養(yǎng)；標(biāo)實(shí)為寒凝、血瘀、氣滯、痰濁，其中以氣虛痰瘀證較為突出。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，本病多為心腎氣血、脈絡(luò)痰瘀等多種病機(jī)要素相互夾雜的復(fù)雜病機(jī)，針對(duì)本病病機(jī)的復(fù)雜特點(diǎn)，本研究根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)了益氣通絡(luò)方，方中黃芪為君藥，補(bǔ)益心氣，以助心陽(yáng)；桃仁、川芎、三棱、土鱉蟲(chóng)、生蒲黃活血化瘀、散血定痛；半夏、瓜蔞、薤白、桂枝、枳殼通陽(yáng)散結(jié)，行氣祛痰；生牡蠣、夏枯草散結(jié)消腫；鹿角片、淫羊藿、熟地黃溫補(bǔ)腎陽(yáng)，滋陰補(bǔ)血。全方標(biāo)本同治、攻補(bǔ)兼施，共奏益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)、祛瘀化痰、軟堅(jiān)散結(jié)之功，使氣血補(bǔ)益而無(wú)滋膩之慮，活血理氣而無(wú)傷血耗氣之弊。以上藥物的藥理作用，可能是通過(guò)改進(jìn)心肌細(xì)胞代謝、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、脂類(lèi)代謝，從而起到穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊、調(diào)節(jié)血脂的作用。

杜文婷等[20]研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白半夏湯結(jié)合西藥常規(guī)治療能夠減緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并頸動(dòng)脈斑塊病人血管硬化的發(fā)展，有改善中醫(yī)證候、調(diào)節(jié)血脂等療效。胡欣妍[21]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯合枳實(shí)薤白桂枝湯可明顯改善不穩(wěn)定型心絞痛病人癥狀，降低血脂水平，使頸部不穩(wěn)定斑塊數(shù)目減少、消失或逆轉(zhuǎn)成為穩(wěn)定斑塊。陳文強(qiáng)等[22]采用補(bǔ)腎活血化痰法治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，能明顯改善頸動(dòng)脈斑塊病人的中醫(yī)證候以及斑塊特征。夏麗女等[23]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀聯(lián)合補(bǔ)陽(yáng)還五湯補(bǔ)氣活血治療頸動(dòng)脈粥樣硬化療效顯著。賈愛(ài)明等[24]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，采用益氣祛痰化瘀解毒法治療頸動(dòng)脈易損斑塊可降低易損斑塊頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊積分。與同行研究相比，益氣通絡(luò)方具有獨(dú)特療效及優(yōu)勢(shì)：在治法上，眾醫(yī)家選用補(bǔ)腎祛瘀化痰、健脾化痰散結(jié)、疏肝豁痰化瘀、活血潛陽(yáng)、清熱解毒、益氣活血解毒等治療方法，都能取得一定的療效。但呈現(xiàn)出治法較為單一的現(xiàn)象，而本病為復(fù)雜病機(jī)，目前尚未有能全面概括本病病機(jī)特點(diǎn)的治法理念，針對(duì)本病的復(fù)雜病機(jī)特點(diǎn)，本課題組提出：“心腎氣血、脈絡(luò)痰瘀”等多種不同病機(jī)要素為一爐、諸法并施。在組方上，用藥全面，選用大量現(xiàn)代藥理證實(shí)具有降脂、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集的類(lèi)他汀中藥[25]并同時(shí)引入中醫(yī)“和”之道，應(yīng)用“致中和”“和其不和”“和而不同”等理念，“組和而治”的臨床思維，使人體臟腑陰陽(yáng)氣血達(dá)到“和”的狀態(tài)。

本研究結(jié)果證實(shí)，治療后治療組iMAX降低程度、RT延長(zhǎng)程度較對(duì)照組明顯，表明益氣通絡(luò)方聯(lián)合西藥常規(guī)治療可以限制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的發(fā)展，調(diào)節(jié)血脂水平，穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。本方曾用于治療嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病氣虛血瘀證病人療效確切[26]，不足之處在于本研究樣本相對(duì)較少，觀(guān)察時(shí)間有限，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。