ＣＯＰＤ穩(wěn)定期的中醫(yī)辨證及其與炎性生物標志物的相關(guān)性研究概況

劉淵 劉鴻雁 李波

【摘 要】 慢性阻塞性肺疾病嚴重影響患者生活質(zhì)量，西醫(yī)治療主要以激素、抗生素、支氣管擴張劑為主的對癥治療，且長期用藥導致藥物不良反應(yīng)增加。近年來，中醫(yī)藥在慢性阻塞性肺疾病治療中體現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，文章從COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)辨證及其客觀指標的變化進行綜述，為該病的臨床治療和中藥新藥的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 COPD穩(wěn)定期;中醫(yī)藥;肺脹;炎性生物標志物;綜述

【中圖分類號】R259 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2019）3-0049-04

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease （COPD）seriously affects the quality of life of patients. Western medicine treatment is mainly symptomatic treatment of hormones， antibiotics， bronchodilators， and long-term drug use leads to increased adverse drug reactions. In recent years， traditional Chinese medicine（TCM） has shown unique advantages in the treatment of COPD. The article summarizes the TCM syndrome differentiation and the changes with objective indicators in the stable stage of COPD， investigates its action mechanism， provides a reference for the clinical treatment of COPD and the research of new Traditional Chinese Medicine.

Keywords： COPD Stable Stage; TCM; Lung Swelling; Inflammatory Biomarkers; Review

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特點，通常與有害顆粒物或氣體暴露引起的氣道和/或肺泡異常有關(guān)，也可能與肺部免疫炎癥相關(guān)[1]。到2020年，COPD的社會和經(jīng)濟負擔在全球范圍內(nèi)將上升到第五位，并將成為第三大死因，研究人員對國內(nèi)七個不同地區(qū)的成年人進行的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在40歲以上人群中COPD的發(fā)病率為8.2%，且男性高于女性[2]。現(xiàn)代研究其發(fā)病主要與呼吸系統(tǒng)的慢性炎癥反應(yīng)、抗蛋白酶和抗氧化失衡相關(guān)，導致氣道病變和肺實質(zhì)的結(jié)構(gòu)性破壞。隨著病情的進行性發(fā)展，穩(wěn)定期患者的身體不適感比較明顯，主要表現(xiàn)在患者呼吸道癥狀、肺功能異常及體征三個方面，最終造成患者自身生存能力和生活質(zhì)量的下降[3-6]。到目前為止，沒有藥物能有效改變患者肺功能快速下降的趨勢，而藥物治療只能緩解患者的呼吸系統(tǒng)癥狀，減少急性發(fā)作的頻次，改善機體的運動耐量等，在治療中基本采取個體化方案，結(jié)合患者臨床分級、加重期風險、藥物治療收益及患者的機體狀況進行綜合考慮[7]。因此，充分認識疾病發(fā)作的危險因素，積極進行COPD穩(wěn)定期防治，包括戒煙、接種疫苗、中西藥物治療、家庭氧療等措施，在改善患者臨床癥狀的同時也降低了急性發(fā)作的安全風險。在藥物治療方面，西醫(yī)的主要治療藥物為抗生素、激素、祛痰劑、支氣管擴張劑等，中醫(yī)藥對COPD的防治以“急則治其標”、“緩則治其本”為原則，急性加重期以清熱化痰、宣肺降氣，穩(wěn)定期以益氣養(yǎng)陰為主。

1 COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)證候研究

COPD的癥狀描述基本屬于中醫(yī)學“咳嗽”、“喘病”、“肺脹”等的范疇，始見于《內(nèi)經(jīng)》，呼吸系統(tǒng)的臨床癥狀、危險因素接觸史、有無不完全可逆性氣流受限是診斷COPD的必備條件。依據(jù)臨床表現(xiàn)主要分為支氣管炎型和肺氣腫型，早期輕度的氣流受限可無臨床癥狀。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》（2011版）[8]對疾病穩(wěn)定期的描述，是指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀較急性加重期輕微緩和，更有利于疾病的治療。

我國傳統(tǒng)醫(yī)學認為，COPD的基本病機是肺臟反復受到外邪的侵襲，出現(xiàn)氣機阻閉，宣降失司，痰濁內(nèi)蘊，久而不愈，傷損肺氣，最終導致機體生理功能的減退，伴隨著產(chǎn)生痰、瘀、水飲等病理產(chǎn)物。肺為五臟之華蓋，主氣司呼吸，化生宗氣以行氣血;又主宣肅，布散津氣滋養(yǎng)全身，通調(diào)水道以利三焦。余學慶等[9]利用計算機對COPD中醫(yī)證候進行統(tǒng)計，結(jié)果也證實該病的急性加重期以標實為多，穩(wěn)定期則以本虛為主，多出現(xiàn)肺脾腎中兩臟虛虧或三臟俱虧的證型。全國名老中醫(yī)晁恩祥在《晁恩祥補肺八法》中也提到肺為氣之主，腎為氣之根，肺主吸氣，腎主納氣，肺腎為水之上下源，肺病傷及腎臟，腎病累及肺臟，闡述了肺腎之間的密切關(guān)系。肺病遷延不愈致母病及子，致肺腎兩虛證，以肺腎氣虛癥和肺腎陰虛癥多見。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》（2011版）[8]對COPD穩(wěn)定期的主要證型分類，肺腎氣虛者出現(xiàn)呼吸喘促、咳逆難臥、聲微氣怯、小便清長、浮腫等臨床癥狀，以蘇子降氣湯等方進行加減;肺腎陰虛有少痰或痰中帶血、咳逆喘促，或有腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱等癥者，治則采用養(yǎng)陰清肺為主的百合固金湯加以滋補腎陰藥。古今醫(yī)家認為抓住疾病的主證，分階段隨證治之是辨證施治的關(guān)鍵依據(jù)，提倡在COPD的治療上強調(diào)穩(wěn)定期治未病的觀念[8-11]。

通過大量臨床實踐證明疾病的反復發(fā)作是病情進行性加重的始動因素，每一次的發(fā)作都將致使病情加重，從現(xiàn)代藥物經(jīng)濟學的角度分析，在穩(wěn)定期的治療可以減少醫(yī)療資源，獲得較理想的治療收益，治療價值遠高于加重期，也能充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療疑難雜癥的優(yōu)勢。從臟腑病機角度，眾多醫(yī)家總結(jié)出疾病在發(fā)展過程中雖然五臟均可受累，但病位還是主要在肺腎兩臟，而穩(wěn)定期的病機以肺腎兩虛為主，針對穩(wěn)定期肺腎兩虛的病機特點，穩(wěn)定期治則以扶正固本、調(diào)補肺腎，使“正氣存內(nèi)，邪不可干”，大大降低了減少急性發(fā)作的頻次，從而有效延緩進展。余學慶等[9]利用計算機檢索對COPD研究文獻進行歸納整理，結(jié)果肺腎虧虛為COPD的多見證型。該病的中醫(yī)辨證治療，扶正祛邪首先應(yīng)突出“追本求源，審因論治”，由于罹患本病者多為中老年人，病情遷延，久病體衰，更易使機體反復受邪氣侵擾，但實屬本虛標實之癥，治則當采用扶正祛邪，攻補兼施。其次要“順勢生機，因勢利導”，機體一旦患病，生機受到破壞，治則要從整體入手，或祛邪或扶正，順其生機，以復常度?？傊?，穩(wěn)定期的辨證以本虛為主，病情基本穩(wěn)定，急性癥狀的發(fā)作緩解，肺功能的下降減輕，但稽留難除，本虛多表現(xiàn)為氣、陰虧虛，在氣陰虧虛中以氣為主，肺脾腎虛損則以腎為基，故穩(wěn)定期病機以氣虛、氣陰兩虛為主，常兼痰瘀[12-14]。中醫(yī)針對穩(wěn)定期不同證候分型采取相應(yīng)的治療以改善患者咳嗽、喘息、氣短、動則加重、乏力、自汗、盜汗、腰膝酸軟等癥狀。同時，及時戒煙、預(yù)防感冒和呼吸道感染并減少其它危險因素，對低氧血癥（SpO2≤88%）患者采取長期家庭氧療，維持經(jīng)皮血氧飽和度90%以上，每天不少于15h。除了上述的治療預(yù)防措施，加強患者的營養(yǎng)支持和日常護理，提高患者自身的機體抵抗力，均利于抵御風邪、寒邪等致病因素，改善患者生存質(zhì)量。

2 COPD患者穩(wěn)定期炎性因子的相關(guān)性研究

臨床研究表明COPD同時存在呼吸道、肺組織和全身性炎癥反應(yīng)，在機體動員過程中有多種炎性細胞和炎性介質(zhì)同時參與 。孫世民等[15-16]研究者的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期患者較健康對照組的白介素（IL）-2降低，而干擾素γ（IFN-γ）、IL-6、結(jié)締組織生長因子（CTGF）的水平又顯著升高，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC等肺功能指標下降;同時發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期較急性加重期患者IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IFN-γ和CTGF降低，IL-2顯著升高;Logistic回歸分析結(jié)果表明，IL-1β、IL-2、IL-8、TNF-α、IFN-γ和CTGF這些炎癥因子與肺功能有回歸關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定期IL-1β、IL-1、血清C反應(yīng)蛋白（ C-reactiveprotein，CRP）水平與FEV1%呈負相關(guān)，這些細胞因子既共同參與了COPD復雜的炎癥反應(yīng)且相互促進，加速呼吸道炎癥的發(fā)生發(fā)展，導致肺實質(zhì)的損害進而影響肺功能，因而測定上述細胞因子的表達水平能間接反映疾病的發(fā)展情況，借鑒炎性標志物水平分析患者病情[17-18]。張劭夫等[19]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期患者的血清IL-8、IL-17水平明顯高于健康對照組，并且與體重指數(shù)、氣流阻塞、呼吸困難、運動能力指數(shù)均呈明顯正相關(guān)。有研究者按照吸煙與否將100例COPD患者分為兩組，通過研究比較患者血清、誘導痰的IL-32、IL-17水平，發(fā)現(xiàn)急性加重期較穩(wěn)定期顯著升高[20]。

從西醫(yī)學的角度分析，COPD的發(fā)病機制不完全清楚，其病理過程以肺泡巨噬細胞、CD4+、CD8+細胞和中性粒細胞的參與為主。當各種有害顆粒物或有害氣體進入呼吸道后，首先引起呼吸道的防御反應(yīng)，激發(fā)炎癥細胞的集聚、活化，并再度以分泌方式釋放各種炎癥介質(zhì)作用于呼吸道上皮細胞、平滑肌細胞等，產(chǎn)生多種細胞因子、蛋白酶、氧自由基等，進而造成肺實質(zhì)炎癥及肺部結(jié)構(gòu)性損傷[21-22]。持續(xù)反復的炎癥刺激促使組織結(jié)構(gòu)損傷和異常修復，炎癥介質(zhì)又可激活纖維母細胞，誘發(fā)成纖維細胞過度增殖，導致纖維連接蛋白和膠原等細胞外基質(zhì)成分合成增加，產(chǎn)生氣道重塑、管道狹窄，最終導致氣流受限。因此，COPD肺部氣流阻塞與氣道、肺實質(zhì)、肺血管的慢性炎癥引起的一系列機體防御反應(yīng)有重要關(guān)系[23]。CRP是機體受微生物侵襲或組織損傷后，肝臟合成的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，能夠激活補體加強吞噬細胞作用，是一種直接參與炎癥反應(yīng)的炎癥標志物[24]。IL-17是一種由巨噬細胞、粒細胞等炎性細胞分泌的前炎癥細胞因子，主要誘導產(chǎn)生IL-1β、IL-8、IL-32等炎性因子，產(chǎn)生級聯(lián)放大反應(yīng)，并促進粒細胞的聚集和炎性因子的釋放[25]。TNF-α由激活的巨噬細胞和相關(guān)的炎癥細胞所產(chǎn)生，增加細胞毒性，釋放大量的細胞因子，如IL-6、IL-8和其他炎性細胞趨化因子。TNF-γ和氧自由基在肺部主要是促進肺基質(zhì)的損傷并干擾修復，導致肺氣腫形成。CTGF參與COPD的進展，表現(xiàn)在促進成纖維細胞增殖、遷移和分化作用，并且與血管、肺和肝臟等許多器官纖維化密切相關(guān)。在COPD患者肺泡灌洗液和血清中出現(xiàn)多種炎性因子水平的升高，表明疾病的進程與機體炎癥以及免疫失衡有重要聯(lián)系。因此，降低機體炎癥因子水平，可抑制炎癥反應(yīng)和由炎癥引起的蛋白酶失衡、氧自由基的增加，減少氣道水腫和粘液分泌，進而緩解氣道阻塞現(xiàn)象，促進患者肺功能的恢復，對患者病情控制、運動能力的改善具有重要意義。

3 中醫(yī)藥在COPD穩(wěn)定期治療中的意義

通過對COPD穩(wěn)定期治療的多個高質(zhì)量研究結(jié)果證實單純中醫(yī)藥或者中西醫(yī)結(jié)合治療能取得良好的療效，在減少急性加重發(fā)作次數(shù)、提高生活質(zhì)量等方面，其療效均優(yōu)于單純的西醫(yī)治療[26-28]。對穩(wěn)定期患者采取積極的中醫(yī)藥干預(yù)措施，將有效減少患者急性期加重的次數(shù)，阻止或減緩肺功能進行性下降，增強患者的生活自理能力和維持正常的社會交往[29]。尤其是老年性COPD穩(wěn)定期臨床癥狀除癥狀外，還部分存在早期勞累型氣急，后期會出現(xiàn)呼吸困難、口唇紫紺、疲乏、納差等全身癥狀，在實際的臨床治療更為棘手。目前，對COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)治療，有諸如對甘草、大黃等單味藥的研究。但是，研究較多的還是復方中藥，如復方咳喘寧膠囊、扶正化瘀膠囊、益肺膠囊等，研究者從細胞、分子水平探討了其在降低COPD患者炎性趨化因子IL-6、TNF-α、P53、caspase-3等的表達水平，抑制炎性細胞在氣管內(nèi)聚集，減少氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)，抑制氣道重塑發(fā)生，改善小氣道、肺通氣功能和延緩細胞凋亡，均得到了較好的證據(jù)支持[30-32]。研究者對西藥常規(guī)治療的患者分別給予平喘固本湯、益氣補腎活血湯中西藥聯(lián)合治療，結(jié)果表明中西藥聯(lián)合組對患者的肺功能、血氣指標、免疫功能和生存質(zhì)量的改善均有顯著優(yōu)于西藥基礎(chǔ)治療組[33-34]。綜上所述，傳統(tǒng)中藥治療COPD方面有理論支持，其強調(diào)整體觀念，方藥配伍，再以扶正祛邪，標本兼顧，單純或聯(lián)合西藥治療對COPD穩(wěn)定期患者均有良好的療效。因此，需要運用現(xiàn)代藥理學的手段對中藥復方在抑制炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化失衡等方面的作用進行研究，探析其作用靶點、作用途徑，闡釋其治療疾病的作用機制，通過提供更多高質(zhì)量的循證醫(yī)學資料并進行療效評價，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療慢性病的特色和優(yōu)勢。

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（收稿日期：2018-11-29 編輯：劉斌）