血清SAA、IL-6和TNF-α水平在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中的價值分析

溫曉崢，何 流，蘇惠婷

(四川大學華西廣安醫(yī)院檢驗科，四川廣安 638000)

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)定義為一組病因不明的間質(zhì)性肺疾病[1]。病理過程一般為進展緩慢的彌漫性肺泡炎和/或肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，最終導致肺泡結(jié)構(gòu)破壞，形成肺泡腔內(nèi)完全型纖維化和囊泡狀的蜂窩肺[2-3]。最常見的IIP包括普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)與特發(fā)性非特異度間質(zhì)性肺炎(INSIP)，其次為特發(fā)性脫屑性間質(zhì)性肺炎(IDIP)與急性間質(zhì)性肺炎(AIP)[4]。迄今IIP仍無特效治療，對人類呼吸系統(tǒng)健康構(gòu)成了極大的威脅。IIP的早期診斷及病情監(jiān)測有助于病情的控制，提高預(yù)后。目前IIP的診斷主要依靠影像學與病理資料，缺乏可靠的早期標志物[5-6]。此外，IIP治療過程中尚無有效手段監(jiān)測病情活動性，這在一定程度上極大地限制了IIP的治療，嚴重影響預(yù)后。本研究旨在探究血清淀粉樣蛋白A(SAA)、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平在IIP中的診斷價值，以及三者與IIP分型、臨床病情程度的關(guān)系，以期尋找早期診斷、監(jiān)測IIP病情活動的理想生物學標志物，為IIP的診斷和治療提供新的途徑。

1 材料與方法

1.1一般資料 收集本院2016年1月至2018年1月確診的IIP患者124例，其中男83例，女41例，UIP患者53例，INSIP患者42例，IDIP患者19例，AIP患者10例，平均年齡(57±5)歲。IIP的診斷標準參照2002年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的“特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷及治療指南”[7]，分類依據(jù)2002年IIP的ATS/ERS分類[8]。對照來源于本院體檢中心的健康人群，共130例，其中男85例，女45例，平均年齡(56±3)歲。所有受試者均排除感染、糖尿病、惡性腫瘤、嚴重心腦血管疾病等。本課題的開展經(jīng)過本院倫理會批準，研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法 受試者在入院當天抽取靜脈血5 mL，進行血清SAA、IL-6和TNF-α水平檢測。由專業(yè)人員收集性別、年齡、吸煙史等基本信息。隨后運用臨床影像生理(CRP)評分系統(tǒng)[9]，對IIP患者進行CRP評分，并根據(jù)評分結(jié)果將124例患者分為≥50分的高分組(n=56)與<50分的低分組(n=68)。

2 結(jié) 果

2.1研究對象的臨床基本信息與血清SAA、IL-6和TNF-α水平 IIP組和對照組的臨床基本信息與血清SAA、IL-6和TNF-α水平，見表1。IIP組與對照組在年齡、性別組成、吸煙史等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組比較，IIP組的血清SAA、IL-6和TNF-α水平顯著增高，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 IIP組和對照組臨床基本信息與血清SAA、IL-6和

2.2血清SAA、IL-6和TNF-α水平與IIP臨床特征的關(guān)系 如表2所示，血清SAA、IL-6和TNF-α水平與IIP患者的年齡、性別、吸煙史等因素均無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而與IIP患者的CRP評分、分型顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血清SAA、IL-6和TNF-α在UIP中的表達水平最高，其次為INSIP。

2.3ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，血清SAA、IL-6和TNF-α在區(qū)分IIP與健康人的AUC分別為：0.841(95%CI：0.771～0.911，P<0.001)、0.901(95%CI：0.853～0.949，P<0.001)和0.939(95%CI：0.900～0.978，P<0.001)；靈敏度/特異度分別為：85.9%/63.1%、90.1%/85.9%和90.3%/91.3%；對應(yīng)的臨界值分別為：19.37 mg/L、0.53 ng/mL和3.28 ng/mL，見圖1A。聯(lián)合血清SAA、IL-6和TNF-α在區(qū)分IIP與健康人的AUC為0.974(95%CI：0.943～0.996，P<0.001)，靈敏度94.5%，特異度95.0%，見圖1B。

2.4風險評估 血清SAA、IL-6和TNF-α水平與IIP的發(fā)病風險的單因素與多因素分析結(jié)果見表3。單因素分析結(jié)果顯示，血清SAA、IL-6和TNF-α水平是IIP發(fā)病的危險因素。多因素分析結(jié)果表明，在校正年齡、性別、吸煙等因素影響后，高SAA、IL-6和TNF-α水平仍是IIP發(fā)病的獨立危險因素。

表2 血清SAA、IL-6和TNF-α水平與IIP臨床特征的關(guān)系

注：A圖示血清SAA、IL-6和TNF-α在區(qū)分IIP與健康人的ROC曲線；B圖示聯(lián)合血清SAA、IL-6和TNF-α在區(qū)分IIP與健康人的ROC曲線

圖1 ROC曲線分析

注：a校正年齡、性別、吸煙等因素影響

3 討 論

IIP是呼吸內(nèi)科亟待解決的難題之一。近年來隨著環(huán)境與人們?nèi)粘Ｉ盍晳T的改變，其發(fā)病率有逐年升高趨勢。在IIP發(fā)病早期，肺泡間隔充血，淋巴細胞、漿細胞等炎癥細胞彌漫浸潤，刺激肺泡的巨噬細胞活化，誘導巨噬細胞分泌多種細胞因子，導致炎性反應(yīng)并形成纖維化[10]。IIP的臨床癥狀具有較大異質(zhì)性，早期僅表現(xiàn)為干咳或帶有少量泡沫痰，晚期患者呼吸頻率增快，可出現(xiàn)口唇紫紺，杵狀指等缺氧癥狀[11]。因IIP早期癥狀缺乏特異性，患者來院就診時多已到中晚期，嚴重影響了該病的治療進程及預(yù)后。目前IIP的診斷主要依靠影像學與病理學資料，尚無有效的生物學標志物可對其進行早期診斷，治療過程中也缺乏可靠的指標對其活動性進行監(jiān)測。當下，尋找IIP早期診斷標志物已成為研究熱點，已報道過的標志物有TGF-β1[12]、I型前膠原[13]、Ⅲ型前膠原、層黏連蛋白[14]等，但這些候選標志物在IIP臨床診療中的價值還有待后續(xù)研究確證。

SAA是組織淀粉樣蛋白的前體物質(zhì)，作為一種急性時相蛋白，在炎癥活動期，SAA水平可急劇增高。前期研究發(fā)現(xiàn)，SAA與慢性阻塞性肺疾病(COPD)的活動性相關(guān)，可作為COPD疾病進展及藥物干預(yù)治療后療效評估的生物學標志物[15]。此外，SAA還具有誘導巨噬細胞促炎基因表達的作用[10]，提示SAA可能與IIP早期炎性反應(yīng)相關(guān)。IL-6是一種多效性細胞因子，可誘導多種急性炎性蛋白的合成，是參與慢性炎癥反應(yīng)的主要炎癥因子之一。李亞萍[16]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可作為COPD急性加重期與緩解期的主要指標之一，且在COPD病情改變的早期階段，IL-6的水平即可出現(xiàn)顯著改變。胡玲麗[17]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可通過多種通路誘導肺纖維化，表明IL-6與IIP的肺纖維化可能也有一定關(guān)系。TNF-α是一種由巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子，可參與正常炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)與病理炎性反應(yīng)，還可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞間的緊密連接和縫隙連接改變血管通透性。研究證實，TNF-α在急性肺損傷早期可介導肺通透性增加，促進炎性介質(zhì)在肺間質(zhì)的聚集[18]。本研究探究了血清SAA、IL-6與TNF-α在IIP診斷與病情監(jiān)測中的價值，結(jié)果與前期相關(guān)研究相呼應(yīng)，表明三者在IIP的早期診斷與疾病活動性評估方面具有重要意義。

4 結(jié) 論

血清高SAA、IL-6和TNF-α水平是IIP發(fā)病的獨立風險因素，且有助于IIP亞型的判斷，表明三者對于該病的早期預(yù)防及分類具有一定價值。本研究提示血清SAA、IL-6和TNF-α水平對IIP的早期診斷、發(fā)病風險評估及疾病的分類均有重要意義，有望為IIP的診療提供新途徑。