糖尿病腎病患者血清和肽素、脂聯(lián)素水平變化及其與腎動脈血流阻力指數的相關性

白 靜,劉建鳳,白 偉

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院綜合內科 北京 100176;2.河北省滄州市人民醫(yī)院內分泌科,河北滄州 061000;3.河北省滄州市人民醫(yī)院腎內科,河北滄州 061000)

糖尿病是臨床常見的內分泌疾病之一，據國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，2015年全球糖尿病患者約4.15億人，現(xiàn)仍呈不斷上升趨勢，中國糖尿病患者占全球近27%，其中130萬人死于糖尿病及其并發(fā)癥[1]。糖尿病腎病(DN)是糖尿病微血管病變在腎臟的表現(xiàn)，糖尿病病程10～20年的患者中，有50%以上存在DN，其是引起終末期腎臟疾病(ESRD)的主要原因之一[2]。因此，DN的早發(fā)現(xiàn)和早預防尤為重要。腎動脈血供非常豐富，正常生理狀態(tài)下呈高速低阻血流狀態(tài)，但當糖尿病患者出現(xiàn)微量清蛋白尿時，腎臟出現(xiàn)腎小球毛細血管基底膜增厚、系膜增生、腎小球動脈硬化等病理改變，腎動脈血流參數會隨之發(fā)生改變；隨著腎臟損害加重，腎動脈及其分支發(fā)生硬化，血流阻力增高[3]?？梢?，通過觀察糖尿病患者腎動脈血流參數變化可了解糖尿病患者腎功能損傷情況。和肽素是一種穩(wěn)定的垂體后葉加壓素前體C端部分，有研究表明和肽素可增加尿蛋白排泄，對腎臟不良事件發(fā)生有預測作用[4]；脂聯(lián)素是新發(fā)現(xiàn)的由脂肪細胞特異性分泌的蛋白，可能參與糖尿病腎小臟病變[5]。目前，關于和肽素、脂聯(lián)素與DN患者腎動脈血流參數關系的報道尚少。本研究分析DN患者血清和肽素、脂聯(lián)素水平、腎動脈血流參數的變化，并分析它們之間的關系，以期探討新的早期DN標志物，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年8月至2017年8月門診就診或住院治療的2型糖尿病(T2MD)患者140例作為研究對象，納入標準：符合世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的T2MD診斷標準[6]，符合2014年中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)和內分泌病學分會(CSE)提出的DN標準[7]；入組前30 d未使用影響腎功能的藥物；年齡40～75歲。排除標準：合并糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒、高滲性昏迷；原發(fā)性腎小球疾病，或某些血液病、腫瘤疾病等引起的繼發(fā)性腎損傷；短期內出現(xiàn)大量蛋白尿或合并腎病綜合征；急性應激狀態(tài)，如腦血管意外、嚴重感染、呼吸衰竭、休克、心力衰竭。140例患者中，男81例，女59例，年齡43～75歲，平均(57.61±2.64)歲；糖尿病病程1～23年，平均(10.13±1.67)年。根據24 h尿清蛋白排泄率(UAER)分為3組，UAER<30 mg/24 h為單純糖尿病組(n=61)，UAER為30～300 mg/24 h為微量清蛋白尿組(n=44)，UAER>300 mg/24 h為大量清蛋白尿組(n=35)。另選取同期入院年齡、性別相匹配的體檢健康者50例作為對照組，男31例，女19例，年齡40～73歲，平均(56.18±2.71)歲。受試者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2方法

1.2.1實驗室檢測 所有研究對象均留取空腹靜脈血3 mL，置于普通試管中，3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，分離血清，-20 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清和肽素水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供；采用放射免疫法測定血清脂聯(lián)素水平，試劑盒由上海哈靈生物科技有限公司提供。收集24 h尿液：棄當日早8點之前尿液，之后尿液全部收集在一個干凈大桶中，至第2日早8點，最后一次尿液要留入桶中，混合均勻，記錄總尿量。量杯取20 mL尿液標本送檢，采用放射免疫法測定24 h UAER，試劑盒購自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司。

1.2.2彩色多普勒超聲檢測 所有研究對象均行腎臟彩色多普勒超聲檢測，儀器為美國Philips IU22型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3～5 Hz。檢查時，受檢者空腹狀態(tài)下取側臥位，探頭置于側腰部第8～11肋間，行腎冠狀面和橫斷面檢查，充分顯示腎臟，觀察腎臟形態(tài)、結構、內部回聲、與周圍組織的關系等，再測量腎臟大小。彩色多普勒超聲下應用脈沖多普勒，分別取腎門處主動脈(MRA)、腎竇部的段動脈(SRA)、皮髓交界處的葉間動脈(IRA)，聲束與血流夾角<60°。囑咐患者屏住呼吸，測量收縮期峰值速度(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)，并計算阻力值(RI)，分別取3級血管的平均值，各參數取雙側腎的平均值。RI=(PSV-EDV)/PSV。

2 結 果

2.14組血清和肽素、脂聯(lián)素比較 和肽素、脂聯(lián)素水平在大量清蛋白尿組、微量清蛋白尿組、單純糖尿病組、對照組中為逐漸降低趨勢，4組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.24組腎動脈血流參數比較 MRA、SRA、IRA的PSV、EDV值在單純糖尿病組、微量清蛋白尿組、大量清蛋白尿組中為逐漸降低趨勢，RI為逐漸升高趨勢，3組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，單純糖尿病組各級腎動脈的PSV、EDV、RI值與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 4組血清和肽素、脂聯(lián)素比較

注：與單純糖尿病組比較，aP<0.05；與微量清蛋白尿組比較，bP<0.05；與大量清蛋白尿組比較，cP<0.05

表2 4組腎動脈血流參數比較

注：與單純糖尿病組比較，aP<0.05；與微量清蛋白尿組比較，bP<0.05；與大量清蛋白尿組比較，cP<0.05

表3 血清和肽素、脂聯(lián)素與腎動脈血流參數比較

2.3血清和肽素、脂聯(lián)素與腎動脈血流參數比較 和肽素、脂聯(lián)素與各級腎動脈PSV、EDV呈負相關(P<0.05)，與各級腎動脈RI值呈正相關(P<0.05)。見表3。

3 討 論

DN是糖尿病患者較為常見的微血管病變之一，早期DN患者在10年中有30%～45%轉化為大量蛋白尿，一旦進入大量蛋白尿期，進展至ESRD的速度顯著加快。

精氨酸加壓素(AVP)是一種抗尿激素，主要由下丘腦的大細胞神經元產生，具有調節(jié)滲透壓、血流動力學、產生內分泌效應作用。國內外研究報道，AVP在心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心力衰竭等疾病發(fā)生中起重要參與作用[8-9]，但AVP極不穩(wěn)定，半衰周期短，在臨床中無法進行常規(guī)檢測。和肽素作為AVP的替代物，兩者有共同的化學合成來源，在血中的摩爾濃度一致，且和肽素較為穩(wěn)定、易于檢測，臨床常用和肽素反映AVP釋放水平。近年來，有研究報道，和肽素不僅可預測糖尿病、心血管疾病發(fā)生，還可用于預測心臟及腎臟不良事件的結局[10-11]。BJORNSTAD等[12]指出，糖尿病患者腎小球濾過率與和肽素水平密切相關，可反映腎功能狀況。脂聯(lián)素是主要由白色脂肪組織分泌的蛋白產物，具有調節(jié)糖脂新陳代謝、增強胰島素敏感性、增加脂肪酸氧合等作用，與糖尿病患者胰島素抵抗、心血管疾病發(fā)生及發(fā)展密切相關[13-14]。研究表明，終末期腎病患者中，無論是否由糖尿病引起，均伴隨脂聯(lián)素水平升高[15-16]。本研究中，糖尿病患者血清和肽素和脂聯(lián)素水平均上升，高于對照組，在大量清蛋白尿組中上升尤為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，結果說明DN早期存在和肽素、脂聯(lián)素水平升高，隨著腎功能損害加重，水平上升更加明顯。胡文等[17]也指出T2MD合并腎功能下降患者和肽素水平高于腎功能正常者。

DN的病理改變最初表現(xiàn)為腎臟肥大、腎小球血流量增加，隨之發(fā)展為腎小球系膜細胞增殖、腎小球基底膜增厚，最后發(fā)展為腎小球硬化，血流動力學變化使血流向前阻力增加。賀雪華等[18]研究指出，腎動脈血流參數改變是DN發(fā)病的重要特征。彩色多普勒超聲具有無創(chuàng)、反復檢查的特點，可反映腎臟各級動脈血流的變化，其中PSV可反映腎臟血管血供和充盈程度，EDV反映腎臟血流灌注情況，RI與血管彈性有關，反映血管床的阻力情況。糖尿病患者腎小球呈高過濾狀態(tài)，PSV、EDV、RI較健康者相比變化不明顯，隨著腎臟高灌注狀態(tài)進一步發(fā)展，腎小球毛細血管基膜增厚，管腔變窄，血管內皮細胞受損，出現(xiàn)微量清蛋白尿，血流速度減慢，PSV、EDV降低，RI增高[19]。本研究中，大量清蛋白尿組MRA、SRA、IRA的PSV、EDV值低于微量清蛋白尿組、單純糖尿病組，RI高于微量清蛋白尿組、單純糖尿病組(P<0.05)，但單純糖尿病組各級腎動脈的PSV、EDV、RI值與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，原因考慮為單純糖尿病患者腎臟病理改變較輕，腎血流自身調節(jié)尚可，血流動力學參數變化不明顯，當T2MD患者出現(xiàn)微量清蛋白尿時，腎臟已存在病理性損傷，會導致腎動脈血流動力學改變，與薛得文等[20]研究結果一致。另外，和肽素、脂聯(lián)素與各級腎動脈PSV、EDV呈負相關(P<0.05)，與各級腎動脈RI值呈正相關(P<0.05)，但其機制有待進一步研究。

4 結 論

DN早期已伴隨血流動力學改變，RI上升，隨著腎功能損害加重，RI上升更加明顯；另外，血清和肽素、脂聯(lián)素水平及RI也隨DN病情加重而顯著上升。