中國(guó)腎移植術(shù)后高尿酸血癥診療技術(shù)規(guī)范（2019版）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)

尿酸生成過(guò)多或排泄減少導(dǎo)致血清尿酸（serum uric acid，SUA）濃度升高稱為高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）。隨著我國(guó)人民生活水平的提高和生活方式的改變，HUA 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，在普通人群中 HUA 的發(fā)生率為10%～15%，腎移植受者中的發(fā)生率較普通人群明顯升高，占受者的 40%～60%[1-3]。HUA不僅影響移植腎功能，而且增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是影響移植腎長(zhǎng)期存活的重要危險(xiǎn)因素。HUA的發(fā)病因素包括腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）低下、既存的HUA、使用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）或利尿藥、男性、糖尿病、高鈣血癥以及肥胖等[2-6]。為了進(jìn)一步規(guī)范腎移植術(shù)后HUA的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)組織器官移植專家和內(nèi)分泌專家，總結(jié)國(guó)內(nèi)外器官移植術(shù)后尿酸代謝異常研究最新進(jìn)展并參考《中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南（2017版）》，結(jié)合臨床實(shí)踐，制定本規(guī)范。

1 腎移植術(shù)后HUA的診斷與分型

HUA的生物學(xué)定義是指無(wú)論性別和年齡，SUA超過(guò)420 μmol/L；流行病學(xué)定義是指SUA超過(guò)正常參考值的上限，男性上限為420 μmol/L，女性上限為360 μmol/L。本規(guī)范采用流行病學(xué)定義，即在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹SUA男性和絕經(jīng)后女性＞420 μmol/L，非絕經(jīng)女性＞ 360 μmol/L[7]。

根據(jù)無(wú)嘌呤或嚴(yán)格限制嘌呤飲食5 d后SUA和尿液尿酸（urine uric acid，UUA）排泄情況，并考慮到腎功能對(duì)尿酸排泄的影響，以內(nèi)生肌酐清除率 （endogenous creatinine clearance rate，Ccr）校正，將HUA分為排泄不良型、生成過(guò)多型和混合型（表1）。

表1 高尿酸血癥的分型

2 腎移植術(shù)后HUA的病因

2.1 尿酸排泄下降：尿酸經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后，98% 在近端腎小管S1段主動(dòng)重吸收，50%在近端腎小管S2段分泌，40%～44%在近端腎小管S3段分泌后重吸收，只有6%～12%通過(guò)尿液排泄出體外。尿酸在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程是通過(guò)存在于腎小管上皮細(xì)胞的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（urate transporter-1，URAT1）將尿酸特異性轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外以及存在于腎小管管腔側(cè)刷狀緣的尿酸/有機(jī)陰離子交換系統(tǒng)對(duì)尿酸的重吸收共同完成的。引起腎移植后尿酸排泄下降的主要因素包括：腎功能不全、多囊腎、隱匿性糖尿病、高血壓、飲酒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、藥物 〔利尿藥、環(huán)孢素（ciclosporin，CsA）、他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等〕。

2.1.1 單側(cè)腎臟：腎移植通常為單側(cè)供腎，受者只有1個(gè)腎臟發(fā)揮功能，且部分受者移植腎功能并非十分正常，GFR和Ccr低于正常或在較低水平，導(dǎo)致尿酸排泄下降。

2.1.2 環(huán)孢素：腎移植術(shù)后常用的CsA是HUA的誘發(fā)因素。CsA具有腎毒性，主要是由于入球小動(dòng)脈收縮引起的缺血障礙，繼而引起 GFR降低，表現(xiàn)為尿酸排泄不良。CNI促進(jìn)尿酸再吸收也是引起 HUA 的原因之一[8]。

2.1.3 他克莫司：FK506與CsA同樣具有腎毒性，但前者所致的HUA發(fā)生率是否低于后者尚有爭(zhēng)議[3，9-10]。FK506通過(guò)腎血管障礙的機(jī)制提升SUA，該機(jī)制包括血管收縮、內(nèi)皮素（endothelin）-1釋放增加、一氧化氮（nitric oxide，NO）生成降低等[11]。

2.1.4 利尿藥：利尿藥（袢利尿藥及噻嗪類利尿藥）主要由近端小管排泄，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸排出，導(dǎo)致SUA升高。袢利尿藥及噻嗪類利尿藥對(duì)多藥耐藥相關(guān)蛋白4（multidrug resistance-associated protein 4，MRP4）介導(dǎo)的尿酸排泄的抑制作用可能在其導(dǎo)致HUA 機(jī)制中起重要作用[12]。

2.2 尿酸合成增多：引起腎移植后尿酸合成增多的主要因素包括藥物〔硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、咪唑立賓（mizoribine，MZR）〕、淋巴增殖性疾病、真性紅細(xì)胞增多癥、橫紋肌溶解、運(yùn)動(dòng)、飲酒、肥胖、高嘌呤飲食等。

2.2.1 硫唑嘌呤：AZA在人體內(nèi)分解為 6- 巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP），并滲入 DNA 內(nèi)引起細(xì)胞障礙，釋放氮化合物尿酸至血液中，導(dǎo)致SUA上升。

2.2.2 咪唑立賓：MZR的主要不良反應(yīng)是HUA，這與MZR影響嘌呤代謝有關(guān)。該藥物與嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）具有幾乎相同的作用機(jī)制，但前者所致的HUA發(fā)生率是否高于后者仍有爭(zhēng)議[13-15]。幾乎所有MZR引起HUA的移植受者，在降尿酸治療后，其尿酸水平相對(duì)容易得到控制[16-17]。

3 腎移植術(shù)后HUA引起器官功能障礙的機(jī)制

HUA與血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)，其機(jī)制是在近曲小管以外的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)URAT1，尿酸通過(guò)URAT1流入細(xì)胞，使絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核因子（nuclear factor，NF）-κB活化，產(chǎn) 生 環(huán) 氧 合 酶 -2（cyclooxygenase-2，COX-2），通過(guò)合成局部血栓素使腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）活化、增殖并激活各種炎癥因子活性，導(dǎo)致器官功能障礙[18]。

HUA的長(zhǎng)期作用下對(duì)腎臟產(chǎn)生損害，其主要通過(guò)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常和炎癥反應(yīng)[19]、致腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變[20]、誘發(fā)高血壓和腎小球的肥厚以及刺激RAS和COX-2系統(tǒng)等作用機(jī)制對(duì)腎臟產(chǎn)生致病作用[21-23]。

4 腎移植術(shù)后HUA患者的預(yù)后

腎移植術(shù)后HUA患者的估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）明顯要低于尿酸正常的受者，而且血清肌酐（serum creatinine，Scr）也明顯升高[24]。腎 移植術(shù)后HUA患者的慢性移植腎腎?。╟hronic allograft nephropathy，CAN）和移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)增加[25-26]。如果移植后1年內(nèi)SUA＞480 μmol/L，HUA可導(dǎo)致CAN并顯著降低移植腎長(zhǎng)期存活率，可作為預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[27]。

5 腎移植術(shù)后HUA的治療

干預(yù)治療切點(diǎn)：SUA男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L[28]?？刂颇繕?biāo) ：對(duì)于 HUA 合并心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病者，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使SUA長(zhǎng)期控制在＜360 μmol/L；對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將SUA長(zhǎng)期控制在＜ 300 μmol/L，以防止反復(fù)發(fā)作[29]；應(yīng)用藥物治療不應(yīng)長(zhǎng)期控制 SUA ＜ 180 μmol/L[7]。與一般人群不同，腎移植術(shù)后HUA患者治療時(shí)必須考慮其免疫抑制劑的使用情況、移植腎的功能狀況、血糖和血脂代謝的情況等，才能獲得較好的預(yù)后。

5.1 降尿酸藥物

5.1.1 抑制尿酸生成的藥物：別嘌醇（allopurinol）：在嘌呤代謝過(guò)程的最終階段阻礙黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）的作用，從而抑制尿酸產(chǎn)生。同時(shí)，別嘌醇的氧化劑——羥嘌呤醇 （oxypurinol），也具有強(qiáng)大的黃嘌呤氧化酶阻礙作用。由于羥嘌呤醇通過(guò)腎臟排泄，當(dāng)患者腎功能低下時(shí)，必須減少羥嘌呤醇劑量[30]。別嘌醇阻礙肝臟代謝酶CYP3A4 活性，致使CsA的血藥濃度上升，因此兩者合用時(shí)必須慎重。AZA的代謝酶為黃嘌呤氧化酶，別嘌醇通過(guò)阻斷該酶的活性抑制AZA的代謝，從而造成后者血藥濃度上升，因此，兩者禁忌聯(lián)合使用。當(dāng)使用別嘌醇效果不明顯時(shí)，不宜增加其劑量，而應(yīng)考慮聯(lián)合使用促進(jìn)尿酸排泄的藥物。重度移植腎功能不全者禁用。

非布索坦（febuxostat）：全新的抑制尿酸生成的藥物，通過(guò)與氧化型和還原型XO結(jié)合，抑制XO活性，減少尿酸生成，其抑制作用具有選擇性，不影響其他嘌呤和嘧啶的合成。由于其在肝臟進(jìn)行代謝并被腸道排泄，因此該藥幾乎不影響腎功能。同樣，該藥忌與AZA聯(lián)合使用。腎功能低下者可在不調(diào)整用量的情況下使用非布索坦[31]。嚴(yán)重肝功能損傷者慎用，注意個(gè)別患者也發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

托匹司他（topiroxostat）：與非布索坦結(jié)合位點(diǎn)相同。該藥100%經(jīng)肝代謝，代謝產(chǎn)物隨膽汁排泄，腎臟安全性較高[7]。

5.1.2 促進(jìn)尿酸排泄的藥物苯溴馬隆 （benzbromarone）、丙磺舒（probenecid）和氯沙坦（losartan）從近曲小管管腔側(cè)對(duì)位于此處的URAT1 發(fā)揮作用，通過(guò)阻礙其功能，促進(jìn)尿酸排泄[32]。在使用這些藥物時(shí)要注意多飲水（2 000 ml/d以上）和堿化尿液，尿液pH值控制在6.2 ～ 6.9，24 h UUA排泄率不宜超過(guò) 4 200 μmol/（1.73·m2）[7]。

苯溴馬?。航的蛩嶙饔脧?qiáng)，肝功能障礙發(fā)生率較低，但有肝功能損傷的報(bào)道，所以在開(kāi)始服藥6個(gè)月內(nèi)要定期檢查肝功能。該藥阻礙肝臟代謝酶CYP2C9活性，對(duì)華法林（warfarin）具有增強(qiáng)作用，應(yīng)予以注意，eGFR＜30 ml/min者慎用，腎結(jié)石和急性尿酸性腎病禁用。

丙磺舒：較早投入使用的藥物，需注意該藥與多種藥物的相互作用，目前臨床已較少使用。該藥與免疫抑制劑無(wú)相互作用，但對(duì)中度以上的腎功能障礙者（eGFR＜30 ml/min）效果一般。

氯沙坦：該藥為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB），本為降壓藥，但其可對(duì)URAT1產(chǎn)生作用，促進(jìn)尿酸排泄，從而實(shí)現(xiàn)降尿酸作用。由于其他的ARB藥物并不具備此作用，因此該藥常適合并發(fā)HUA的高血壓患者。此外，由于HUA通過(guò)RAS促進(jìn)血壓升高和腎內(nèi)血管病變[33-34]，因此對(duì)腎移植后合并HUA與高血壓的腎移植受者亦應(yīng)優(yōu)先考慮該藥。相比其他降尿酸藥物，該藥降尿酸效果較弱，因此用藥效果不明顯時(shí)應(yīng)與其他藥物合用。

非諾貝特：該藥為臨床常用的調(diào)整血脂藥物，改善脂質(zhì)代謝，促進(jìn)尿酸排泄。該藥降尿酸效果比氯沙坦稍強(qiáng)，因此，常用于HUA合并高脂血癥的病例。腎功能障礙者禁用。該藥突出特點(diǎn)是與CsA合用會(huì)造成嚴(yán)重的腎功能損傷，應(yīng)予以特別注意。

5.2 生活指導(dǎo)：避免高嘌呤飲食，嚴(yán)格戒飲各種酒類，尤其是啤酒和黃酒；肥胖者，采用低熱量、平衡膳食，增加運(yùn)動(dòng)量，以達(dá)到理想體重；保證充分飲水，以保持每日尿量＜2 000 ml；積極控制與 HUA相關(guān)的危險(xiǎn)因素；避免使用升高SUA的藥物[7]。

6 腎移植術(shù)后痛風(fēng)的治療

痛風(fēng)是由持續(xù)性HUA引起關(guān)節(jié)析出尿酸鹽結(jié)晶導(dǎo)致繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎。因此，HUA與痛風(fēng)并非同義詞。移植腎功能低下引起尿酸排泄困難，從而產(chǎn)生HUA，重者引起痛風(fēng)發(fā)作。有痛風(fēng)發(fā)作的腎移植受者的目標(biāo)SUA值為＜300 μmol/L。腎移植受者痛風(fēng)的治療常讓人困惑，原因是秋水仙堿（colchicine）、非甾體抗炎藥（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、別嘌醇等治療痛風(fēng)藥物與腎移植受者常用的CsA、AZA、利尿藥等藥物互有不利影響。

6.1 痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的治療

6.1.1 秋水仙堿：秋水仙堿與CsA兩者均可抑制P糖蛋白的活性。因此，使用CNI的受者存在秋水仙堿血藥濃度上升的可能性，進(jìn)而容易引起肌肉神經(jīng)障礙或全血細(xì)胞減少癥，須予以注意。

6.1.2 非甾體抗炎類藥物：NSAIDs可能?chē)?yán)重?fù)p害移植腎功能，導(dǎo)致急性腎功能障礙，因此腎移植受者盡可能避免使用。

6.2 痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的一般注意事項(xiàng)：① 痛風(fēng)發(fā)作時(shí)患者應(yīng)盡量保持休息狀態(tài)，禁止飲酒，冷卻患部。若在痛風(fēng)發(fā)作時(shí)開(kāi)始服用降尿酸藥，會(huì)使病情惡化；若已經(jīng)開(kāi)始服用降尿酸藥，原則上無(wú)需中止服用，可配合秋水仙堿、NSAIDs、促腎上腺皮質(zhì)激素等藥物進(jìn)行治療。② 服用少量阿司匹林可輕微提高SUA，而劑量較大時(shí)卻反而會(huì)使尿酸降低，引發(fā)疼痛加重或延長(zhǎng)發(fā)作時(shí)間，因此痛風(fēng)發(fā)作時(shí)應(yīng)避免使用阿司匹林。③ 痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)節(jié)在穿刺后可能發(fā)生化膿性關(guān)節(jié)炎或類固醇誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎，后者是注入促腎上腺皮質(zhì)激素藥劑的晶體造成的，必須予以注意。④ 痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎癥狀減輕后應(yīng)停止使用 NSAIDs。

7 小 結(jié)

HUA 與腎臟疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、原發(fā)性高血壓、腦卒中、心血管事件的發(fā)生和死亡等呈獨(dú)立正相關(guān)，并且不依賴于一些常見(jiàn)的心血管危險(xiǎn)因素及腎損傷[35]。腎移植受者的移植腎功能非常有限，且常伴有高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等，長(zhǎng)期HUA可影響移植腎長(zhǎng)期存活，并增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，腎移植術(shù)后HUA的科學(xué)管理對(duì)于移植腎和移植受者的長(zhǎng)期存活具有臨床意義。

執(zhí)筆作者：

石炳毅 賈曉偉 李 寧

主審專家： 石炳毅

審稿專家：

敖建華 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心

蔡 明 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心

陳 剛 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院

陳 正 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

陳靜瑜 無(wú)錫市人民醫(yī)院

陳忠華 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院

豐貴文 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

付紹杰 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院

傅耀文 吉林大學(xué)第一醫(yī)院

宮念樵 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院

郭 暉 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院

黃 潔 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院

黃赤兵 陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院

霍 楓 中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

鞠衛(wèi)強(qiáng) 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

巨春蓉 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

李 寧 山西省第二人民醫(yī)院

李新長(zhǎng) 江西省人民醫(yī)院

林 濤 四川大學(xué)華西醫(yī)院

劉 龍 中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

馬麟麟 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院

門(mén)同義 山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院

明長(zhǎng)生 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院

彭龍開(kāi) 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

齊海智 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

曲青山 鄭州人民醫(yī)院

石炳毅 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心

睢維國(guó) 中國(guó)人民解放軍第181醫(yī)院

孫啟全 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院

孫煦勇 中國(guó)人民解放軍第303醫(yī)院

田普訓(xùn) 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

王 鋼 吉林大學(xué)第一醫(yī)院

王 莉 四川大學(xué)華西醫(yī)院

王 毅 南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院

王洪偉 山東大學(xué)第二醫(yī)院

王彥峰 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

王長(zhǎng)希 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

吳建永 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

武小桐 山西省第二人民醫(yī)院

薛武軍 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

張偉杰 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院

張小東 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院

趙 明 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院

鄭 瑾 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

周江橋 武漢大學(xué)人民醫(yī)院