加味柴胡疏肝散聯(lián)合西藥對(duì)卒中后抑郁患者睡眠影響的臨床研究
——附32例臨床資料

胡 丹 凌志香 盛 蕾

（江蘇省第二中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇南京210017）

抑郁是卒中后常見(jiàn)的精神并發(fā)癥，大大影響卒中后的功能恢復(fù)和生活質(zhì)量，并增加卒中死亡率。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的發(fā)病率不低于30%，部分研究中甚至可高達(dá)59.7%[1]。由于卒中影響了神經(jīng)功能和環(huán)境狀態(tài)，患者可在卒中后各個(gè)階段出現(xiàn)睡眠障礙，其總體發(fā)生率為20%～40%，而在亞急性期，睡眠障礙特別是夜間睡眠不佳與PSD具有相關(guān)性[2]。因此，如何全面有效地管理PSD，包括改善PSD合并睡眠障礙，越來(lái)越得到臨床醫(yī)師的關(guān)注。前期研究發(fā)現(xiàn)加味柴胡疏肝散對(duì)PSD具有良好的臨床療效[3]，但其是否能改善卒中后的睡眠問(wèn)題，尚未可知。因此，筆者應(yīng)用多導(dǎo)睡眠儀，觀察加味柴胡疏肝散聯(lián)合西藥治療PSD的臨床療效及其對(duì)睡眠指標(biāo)的影響，現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年7月至2017年11月我院門(mén)診就診的缺血性中風(fēng)后抑郁患者64例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組32例。其中治療組男17例，女15例；年齡55～80歲，平均年齡（67.41±6.98）歲；PSD病程15～33d，平均病程（24.45±6.23）d。對(duì)照組男18例，女14例；年齡52～80歲，平 均 年 齡（68.06±7.21）歲；PSD病程15～34d，平均病程（23.91±5.64）d。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合《各類(lèi)腦血管疾病的診斷要點(diǎn)》[4]中缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.2.2 中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南·中醫(yī)病證部分》[6]；辨證符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中肝郁脾虛證的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡50～80歲；（2）符合PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）經(jīng)頭顱MRI證實(shí)的缺血性卒中2周后，排除病前有嚴(yán)重智力障礙；（4）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分≥8分；（5）睡眠狀況自評(píng)量表（SRSS）評(píng)分≥23分；（6）未使用或停用其他抗抑郁藥物2周以上；（7）知情同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并甲狀腺功能減退者；（2）重要臟器功能不全者；（3）有器質(zhì)性精神病、癡呆、認(rèn)知障礙者；（4）失語(yǔ)或交流障礙以致無(wú)法完成心理量表測(cè)評(píng)者；（5）HAMD評(píng)分≥25分或有自殺傾向者。

2 治療方法

2組均予腦梗死常規(guī)治療及康復(fù)、心理干預(yù)等輔助治療。

2.1 對(duì)照組 予氫溴酸西酞普蘭（丹麥靈北，批號(hào)：2532630，規(guī)格：20mg*14片/盒）口服。每日1次，每次1片。

2.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味柴胡疏肝散治療，藥物組成：柴胡12g、川芎12g、枳殼15g、陳皮6g、香附10g、白術(shù)10g、白芍10g、炙甘草6g。每日1劑，早晚2次溫服。

2組均治療8周后評(píng)估療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 抑郁程度 根據(jù)HAMD進(jìn)行評(píng)估，2組患者治療前后各評(píng)分1次。

3.1.2 睡眠情況 治療前后采用飛利浦偉康的多導(dǎo)睡眠儀（PSG）對(duì)患者睡眠進(jìn)行監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)時(shí)間＞6h。主要的睡眠測(cè)定和分析指標(biāo)：（1）總睡眠時(shí)間：入睡至最后醒來(lái)的時(shí)間減去中途覺(jué)醒時(shí)間；（2）覺(jué)醒時(shí)間：記錄時(shí)間內(nèi)醒來(lái)的時(shí)間之和；（3）睡眠潛伏期：自關(guān)燈到N1期出現(xiàn)的時(shí)間；（4）睡眠效率：總睡眠時(shí)間與躺在床上的總記錄時(shí)間之比；（5）快速眼動(dòng)睡眠（REM）百分比：REM睡眠占整個(gè)睡眠的百分比；（6）非快速眼動(dòng)睡眠（NREM）：睡眠各階段百分比[8]。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用HAMD減分率判定臨床療效。治愈：HAMD減分率≥75%；顯效：50%≤HAMD減分率＜75%；有效：30%≤HAMD減分率＜50%；無(wú)效：HAMD減分率＜30%[5]。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示，采用 t 檢驗(yàn)、多因素方差分析、重復(fù)測(cè)量方差分析；定性資料使用檢驗(yàn)。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組臨床療效比較 例（%）

3.4.2 2組患者HAMD評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后HAMD評(píng)分比較（±s） 分

表2 治療組與對(duì)照組治療前后HAMD評(píng)分比較（±s） 分

注：##與本組治療前比較，P＜0.01；*與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別　　例數(shù)　　治療前　　治療后治療組　32　15.59±4.96　5.78±1.98##*對(duì)照組　32　15.41±4.78　7.75±3.14##

3.4.3 2組患者PSG睡眠時(shí)間比較 見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組治療前后睡眠時(shí)間比較（±s）

表3 治療組與對(duì)照組治療前后睡眠時(shí)間比較（±s）

注：##與本組治療前比較，P＜0.01；*與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

睡眠效率（%）治療組（n=32）組別　　時(shí)間　　總睡眠時(shí)間（min）覺(jué)醒時(shí)間（min）睡眠潛伏期（min）治療前　370.97±59.13　118.18±58.20　51.27±19.41　76.30±10.22治療后　449.54±50.15##61.44±24.16##*　24.48±9.33##*　86.99±4.99##對(duì)照組（n=32）治療前　385.87±63.08　115.70±55.10　52.79±14.47　77.54±8.90治療后　426.99±55.99##81.50±34.15##　31.29±6.68##　84.12±5.86##

3.4.4 2組患者PSG睡眠分期比較 見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組治療前后睡眠分期比較（±s）

表4 治療組與對(duì)照組治療前后睡眠分期比較（±s）

注：##與本組治療前比較，P＜0.01；*與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別　　時(shí)間　REM比例（%）　N1比例（%）　N2比例（%）　N3比例（%）治療組（n=32）治療前　11.02±3.79　29.45±13.80　47.04±12.30　12.50±8.22治療后　17.04±3.21##*　15.06±8.43##　50.36±4.73　17.54±4.41##*對(duì)照組（n=32）治療前　10.70±3.10　27.41±14.89　48.09±11.79　13.81±7.37治療后　15.04±2.02##　18.26±9.39##　52.27±8.13##　14.44±4.64##

4 討論

PSD既有卒中氣血瘀阻，又兼有郁病情志不舒、氣機(jī)不暢的特點(diǎn)。卒中后臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)、痰瘀內(nèi)生，阻塞脈絡(luò)，致陰陽(yáng)不相交替，陽(yáng)不入陰，魂不歸肝。正如《醫(yī)方辨難大成》曰：“氣血之亂，皆能令人寐之失度也。”氣血虧虛或運(yùn)行失常是不寐的基本病機(jī)。加味柴胡疏肝散為我院腦病科協(xié)定方，方中川芎較原方加量，與柴胡等分，理氣、活血并重，化瘀行氣，疏通卒中后瘀滯氣血；同時(shí)加入白術(shù)，配伍陳皮健脾利氣、燥濕化痰。諸藥合用，共奏疏肝活血，健脾理氣之功。

PSD患者的睡眠障礙以早醒及睡眠深度不足、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂為特點(diǎn)，多數(shù)患者出現(xiàn)睡眠時(shí)間縮短，覺(jué)醒次數(shù)增多，睡眠效率下降，深、淺睡眠比例異常，甚至徹夜不眠[9]。近期研究證實(shí)了睡眠障礙與PSD的正相關(guān)性，認(rèn)為睡眠質(zhì)量不佳促進(jìn)了卒中后PSD的發(fā)生。PSD和卒中后睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與卒中部位涉及生物節(jié)律中樞、中樞神經(jīng)遞質(zhì)異常、HPA軸失調(diào)、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)突觸可塑性下降等有關(guān)。其中5-羥色胺（5-HT）是腦內(nèi)極為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它不僅參與大腦焦慮、抑郁情緒的調(diào)節(jié)，還是睡眠-覺(jué)醒調(diào)節(jié)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)[10]。而PSD患者睡眠參數(shù)改變，尤其是REM期參數(shù)改變，可能與卒中后腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，特別是5-HT改變有關(guān)[11]。

在本研究中，治療后2組患者均表現(xiàn)出睡眠效率明顯改善，入睡時(shí)間趨于正常，夜間覺(jué)醒時(shí)間大大縮短，同時(shí)REM期和N3期睡眠時(shí)間增加。而治療組在改善覺(jué)醒時(shí)間、入睡潛伏期、REM和N3期睡眠均優(yōu)于對(duì)照組?，F(xiàn)有對(duì)柴胡疏肝散的研究表明其可以通過(guò)提高大鼠海馬中的5-HT水平來(lái)有效發(fā)揮抗抑郁作用，而柴胡、白芍也同樣具有升高抑郁大鼠海馬、皮層等腦組織中5-HT水平的作用[12-13]。因此筆者推測(cè)加味柴胡疏肝散可能通過(guò)影響PSD患者的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，改善睡眠節(jié)律和結(jié)構(gòu)，從而降低抑郁程度，改善睡眠狀態(tài)。

綜上所述，加味柴胡疏肝散聯(lián)合西藥治療PSD臨床療效較好，不僅能有效降低HAMD評(píng)分，還能改善PSD患者睡眠狀態(tài)及睡眠結(jié)構(gòu)，值得臨床推廣應(yīng)用。但加味柴胡疏肝散目前研究?jī)H限于臨床，相關(guān)機(jī)制研究尚待進(jìn)一步開(kāi)展。

[1] HACKETTM L，PICKLESK.Part I：frequency of depression after stroke：an updated systematic review and meta-analysis of observational studies[J].Int J Stroke，2014，9（8）：1017.

[2] SUHM，CHOI-KWONS，KIMJS.Sleep Disturbances at 3 Months after Cerebral Infarction[J].Eur Neurol，2016，75（1-2）：75.

[3] 胡丹，盛蕾.加味柴胡疏肝顆粒輔助治療缺血性腦卒中后抑郁的療效觀察[J].中草藥，2016，47（21）：3866.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科分會(huì).各類(lèi)腦血管疾病的診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）： 379.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神科分會(huì).中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)[M].4版.濟(jì)南：山東科技出版社，2007：87.

[6] 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南：中醫(yī)病證部分[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2008：56.

[7] 鄭筱萸.中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：364.

[8] 段瑩，高和.標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)的技術(shù)規(guī)范和應(yīng)用范圍[J].世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志，2014，1（1）：30.

[9] 王韻喃，文翠，楊軒，等.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)卒中后抑郁患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2016，3（6）：18.

[10] ANACLETC，F(xiàn)ERRARIL，ARRIGONIE，et al.The GABAergic parafacial zone is a medullary slow wave sleep-promoting center[J].Nat Neurosci，2014，17（9）：1217.

[11] 楊岑，冉明梓，歐陽(yáng)鵬榮，等.五羥色胺在睡眠-覺(jué)醒中作用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15（11）：2191.

[12] 馬玉峰，韓剛，邢佳，等.柴胡疏肝散對(duì)肝氣郁結(jié)證大鼠前額葉及海馬單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].北京中醫(yī)藥，2016，35（12）：1129.

[13] 于澤勝，路騰飛，周好波，等.柴胡白芍藥對(duì)對(duì)慢性溫和不可預(yù)知性應(yīng)激抑郁模型大鼠腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中草藥，2016，47（16）：2887.