肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細(xì)胞癌療效的Meta 分析

趙燕珍，劉麗敏，朱斌 通訊作者)

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000）

0 引言

原發(fā)性肝癌是常見惡性腫瘤[1]。其中90%以上為肝細(xì)胞癌，其早期癥狀無特異性，確診多為中晚期，失去了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，對(duì)不能手術(shù)的首選行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(t r anscat het er art er ial chemoembol izat ion，TACE)。但對(duì)生存期無明顯改善，考慮與術(shù)后血管內(nèi)皮生長因子(Vascul ar endot hel ial gr owt h f act or，VEGF )過表達(dá)有關(guān)[2]。索拉非尼是一種抗血管形成的多激酶抑制劑[3]。因此，對(duì)中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者，TACE 聯(lián)合索拉非尼治療方案是可行的。本研究旨在通過Met a 分析TACE 聯(lián)合索拉非尼的療效，為臨床治療提供循證證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

我們通過計(jì)算機(jī)檢索了截止至2018 年6 月發(fā)表的有關(guān)TACE 聯(lián)合索拉非尼治療中國中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌的研究。包括知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù) 庫 和PubMed、Googl e Schol ar、Spr inger Link等英文數(shù)據(jù)庫。檢索中文關(guān)鍵詞為“中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、索拉非尼”，英文檢索詞“Advanced pr imary hepat ocel l ul ar car ci noma、TACE、Tr anscat het er ar t er i al chemoembol izat iong 和sor af enib”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為經(jīng)臨床診斷或病理確診為中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌（按照巴塞羅那(BCLC)肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)），并失去手術(shù)機(jī)會(huì)或不愿手術(shù)；②未系統(tǒng)治療者；③符合手術(shù)適應(yīng)癥；④均為臨床對(duì)照研究，隨機(jī)分配原則，分為 TACE ＋索拉非尼治療組（觀察組）和單獨(dú)采用 TACE 治療組（對(duì)照組）；⑤以論文形式發(fā)表，可提供原始數(shù)據(jù)并可計(jì)算。

（2）剔除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有治療史；沒有適當(dāng)對(duì)照組；②原始數(shù)據(jù)不可計(jì)算的；③不符合觀察指標(biāo)的；

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究員提取數(shù)據(jù)并獨(dú)立評(píng)估納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，如遇分歧則通過討論或第3 位研究者協(xié)助解決，經(jīng)過篩選和審查我們收集了以下指標(biāo)資料，包括作者、發(fā)表日期、各組患者的基線可比性和治療方案、控制率、生存率等指標(biāo)。

質(zhì)量評(píng)價(jià)采用 JADAD 量表，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括是否隨機(jī)分配、是否采用分配隱藏、盲法及其有無對(duì)撤出與退出描述等情況[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Met a 分析選用Rev Man 5.0 統(tǒng)計(jì)。對(duì)疾病控制率（disease cont r ol r ate，DCR）進(jìn)行Met a 分析并計(jì)算優(yōu)勢比(OR)，以反映短期療效；采用6 個(gè)月、1 年、3 年、5 年的生存率，以反映研究的長期治療效果。評(píng)價(jià)采用I2 統(tǒng)計(jì)量和P 值。若P ≤0.05 或I2＞50%，則差異顯著，用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之則用固定效應(yīng)模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按既定檢索策略檢索，最終納入10 篇研究。均為近10 年發(fā)表中文文獻(xiàn)，共802 例中國中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者。檢索過程如下圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)

納入研究對(duì)象的基本資料相似，具有可比性（見表1）。

2.3 質(zhì)量評(píng)估

納入的文獻(xiàn)，采用JADAD 量表評(píng)價(jià)質(zhì)量，如表1。

表1 病人一般情況及其JADAD 量表評(píng)

2.4 短期療效評(píng)估

圖2 疾病控制率的森林圖

圖3 生存率的森林圖

治療前后、3 個(gè)月后及其6 個(gè)月后臨床控制率：3 個(gè)文獻(xiàn)對(duì)比治療前后的DCR，2 個(gè)文獻(xiàn)對(duì)比3 個(gè)月后的DCR，4 個(gè)文獻(xiàn)對(duì)比6 個(gè)月后的DCR。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示I2=0，故均選用固定效應(yīng)模型。對(duì)TACE單一治療來說，TACE 聯(lián)合索拉非尼顯著提高患者的DCR（OR3.25，95%CI 2.29-4.62，P＜0.00001）。觀察組治療前后、3 個(gè)月后、6 月后的DCR 顯著高于對(duì)照組（OR 治療前后（DCR）3.28，95%CI 1.68-6.43，P=0.0005；OR3 月后（DCR）2.30，95%CI 1.22-4.31，P=0.010；OR6 月后（DCR）4.12，95%CI 2.39-7.12，P＜0.00001），Met a 分析結(jié)果如圖2。

2.5 長期療效評(píng)估

6 個(gè)月、1 年、3 年、5 年生存率：有3 個(gè)文獻(xiàn)、6 個(gè)文獻(xiàn)、2 個(gè)文獻(xiàn)、1 個(gè)文獻(xiàn)比較了6 個(gè)月，1 年、3 年、5 年生存率。均無明顯異質(zhì)性，選固定效應(yīng)模型。結(jié)果示觀察組的6 個(gè)月、1 年、3 年、5 年生存率明顯高于對(duì)照組，差異顯著。（OR6 月2.66，95%CI 1.47-4.80，P=0.001；OR1 年3.31，95 % CI 2.0-4.68，P＜0.00001；OR3 年4.33，95 % CI 2.02-9.30，P=0.0002；OR5 年3.28，95%CI 1.50-7.15，P=0.003）Met a 分析結(jié)果如圖3。

2.6 發(fā)表偏倚分析

漏斗圖分析發(fā)表偏倚，觀察組與單TACE 治療組的疾病控制率、生存率均位于95%CI，圖形呈倒漏斗狀，散點(diǎn)分布對(duì)稱，提示較小的發(fā)表偏倚可能。（如下圖4）

圖4 漏斗圖

2.7 討論

本met a 分析為評(píng)估TACE 聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌的療效提供了全面的數(shù)據(jù)。納入10 項(xiàng)研究，均提供所需的原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。研究包括短期療效與長期療效，其中前者包括治療前后、3 個(gè)月后及其6 個(gè)月后疾病控制率，長期療效包括6個(gè)月、1 年、3 年、5 年生存率。本分析示觀察組患者較對(duì)照組可顯著提升其疾病控制率，上述結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較6 個(gè)月、1 年、3 年、5 年生存率觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）?？梢妼?duì)于中國中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌的治療，無論從短期療效還是長期生存，TACE 聯(lián)合索拉非尼的治療明顯優(yōu)于TACE 單一治療。兩組間異質(zhì)性較低，說明數(shù)據(jù)的可比性和結(jié)論的可靠性。

TACE 是中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌的首選方法。但發(fā)現(xiàn)術(shù)后VEGF 水平明顯升高，其信號(hào)通路的激活和表達(dá)在腫瘤進(jìn)展中具有重要作用[5]。索拉非尼是多激酶抑制劑，既能直接抑制腫瘤生長；又可阻斷新生血管生成，具有雙重抗腫瘤作用[6]。Nemot o 等[7]認(rèn)為肝癌患者行TACE 聯(lián)合索拉非尼可抑制腫瘤新生血管形成，降低腫瘤的復(fù)發(fā)。同時(shí)鄭琳等[8]報(bào)道TACE 聯(lián)合索拉非尼的治療降低了患者介入頻次、提高生活質(zhì)量。以上證明TACE 聯(lián)合索拉非尼治療中國中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌療效較好。

本篇met a 分析仍存在一些局限性。第一，本文獻(xiàn)納入研究樣本較少，第二，納入研究使用的化療藥物存在差異，第三，納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，以上都可能影響結(jié)果的可信度。因此，還需要大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及長期隨訪來進(jìn)一步證實(shí)。