兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系的構(gòu)建與思考Δ

彭詩榮，王謙，陳海燕，馬姝麗，王曉玲#（.鄭州大學附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院藥學部，鄭州 45008；.國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心，北京 00045）

2014年，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會出臺了《關(guān)于 保障兒童用藥的若干意見》[1]，鼓勵開展兒童用藥藥物臨床試驗，加強兒童用藥藥物臨床試驗管理，推動藥物臨床試驗平臺建設(shè)和研究團隊能力建設(shè)。2016年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]，這是我國頒發(fā)的首個專門針對兒科人群藥物臨床試驗的指導(dǎo)原則。在國家重視兒科人群藥物研發(fā)背景下，我國將有更多的兒科醫(yī)護人員作為研究人員承擔藥物臨床試驗，按照規(guī)范的培訓(xùn)體系對研究人員進行培訓(xùn)可以提高藥物臨床試驗質(zhì)量。規(guī)范的培訓(xùn)體系是保證培訓(xùn)質(zhì)量的根本，包括發(fā)起方、培訓(xùn)對象、培訓(xùn)內(nèi)容和時間、培訓(xùn)方式和考核方式等[3-4]。因此，筆者在本文中對如何建立兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系進行討論，為推動兒科人群藥物臨床試驗發(fā)展提供參考。

1 兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系構(gòu)建的必要性

1.1 提高兒科人群藥物臨床試驗質(zhì)量

目前我國的藥物臨床試驗尚處在逐步發(fā)展和完善的時期[5]。根據(jù)調(diào)查分析結(jié)果[6]，以及數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的重要問題[7]，我國藥物臨床試驗在實施過程中存在兒科人群受試者知情困難、采血困難、依從性差以及兒科人群藥物臨床試驗方案設(shè)計難等系列問題；除此之外，兒科人群藥物臨床試驗還存在與成人藥物臨床試驗同樣的問題，如受試者權(quán)益保障不到位、違背方案、試驗用藥物管理不規(guī)范[8]、檔案記錄及管理不嚴格、不良事件（Adverse event，AE）漏記等問題。出現(xiàn)這些問題的原因很多，其中一個重要的原因是參與藥物臨床試驗的相關(guān)人員培訓(xùn)不規(guī)范和不系統(tǒng)，針對性不強，部分培訓(xùn)流于形式。一項為期3年的對1 000余名來自“三甲”醫(yī)院的醫(yī)師開展的“臨床醫(yī)師對臨床研究基本概念的認知問卷調(diào)查”的結(jié)論再次證實了這種情況[9]。由此可見，構(gòu)建規(guī)范的兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系對提高兒科人群藥物臨床試驗質(zhì)量至關(guān)重要。

1.2 加快培養(yǎng)兒科臨床研究人才

我國已批準的18萬條藥品注冊信息中，兒童專用藥品僅占1.7%左右[10]，而查詢美國藥物臨床試驗網(wǎng)站（網(wǎng)址為https：//www.clinicaltrial.gov）登記的數(shù)據(jù)，國外兒童作為受試者參與的藥物臨床試驗項目占注冊藥物臨床試驗總量的20%以上，這一比例明顯高于我國的水平[11]。2013年，我國擁有13億人口，其中14歲以下兒童約有2.9億，患病率達12.3%[12]。兒童作為一個特殊的群體，經(jīng)常面臨著兒童專用藥品供應(yīng)不足、用藥不合理等問題。鼓勵兒童藥物研發(fā)，是解決兒童用藥難題的重要途徑。近幾年，我國頒布了一系列與兒科人群藥物臨床試驗相關(guān)的指導(dǎo)原則，如國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年頒布的《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》、2017年頒布的《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的指導(dǎo)原則》等，越來越重視兒童藥品的研發(fā)。兒科臨床醫(yī)師不等同于研究者，由于兒科人群藥物臨床試驗項目較少，很多兒科臨床醫(yī)師未接受過兒科人群藥物臨床試驗系統(tǒng)培訓(xùn)，所以兒科臨床研究人才非常短缺。為推動兒科人群藥物研發(fā)，解決兒科用藥問題，培養(yǎng)兒科臨床研究人才迫在眉睫，建立兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系則可以加快相關(guān)人才的培養(yǎng)。

2 美國和歐盟藥物臨床試驗培訓(xùn)體系

2.1 美國藥物臨床試驗培訓(xùn)體系

美國的臨床研究人員培訓(xùn)開展的較為完善，具有多個大范圍、中長期的培訓(xùn)計劃且開展時間較早[13]。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）負責組織培訓(xùn)，針對臨床研究員和其他從事臨床研究的衛(wèi)生技術(shù)人員，NIH的臨床研究中心提供廣泛的臨床研究培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括藥理學、臨床研究原理與實踐、生物倫理學等。與此同時，美國約有60家大學和研究所均正在或已經(jīng)設(shè)立了學位制的臨床研究培訓(xùn)項目（如杜克大學臨床研究碩士課程）。除此之外，還有許多培訓(xùn)項目為那些對臨床研究感興趣但沒有時間參加學位制培訓(xùn)課程的臨床醫(yī)師提供非學位的培訓(xùn)課程，并頒發(fā)培訓(xùn)證書（如加州大學舊金山分校）[14]。培訓(xùn)方式以遠程網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)為主，考試也是在網(wǎng)絡(luò)上進行。NIH臨床試驗培訓(xùn)內(nèi)容詳見表1。

表1 美國和歐盟藥物臨床試驗培訓(xùn)體系Tab 1 Training system of clinical studies in the United States and the European Union

另外，NIH下屬的國家兒童保健和人類發(fā)育研究所（NICHD）支持兒科人群藥物臨床研究，承擔兒科研究相關(guān)培訓(xùn)項目。為了更好地促進兒科人群藥物的臨床研究，NICHD成立兒科藥理研究機構(gòu)（PPRU）協(xié)作網(wǎng)、新生兒研究協(xié)作網(wǎng)（NRN）等，通過協(xié)作網(wǎng)實現(xiàn)專業(yè)優(yōu)勢的互補，開展合作，招募更多的兒童受試者、資源共享等目的[16]。另外，PPRU開發(fā)了發(fā)育和兒科藥理學培訓(xùn)計劃，培養(yǎng)了許多的兒科臨床研究者。

2.2 歐盟藥物臨床試驗培訓(xùn)體系

歐盟具有健全的臨床研究人員培訓(xùn)體系，創(chuàng)新藥物計劃（Innovative medicines initiative，IMI）和歐洲臨床研究基礎(chǔ)設(shè)施網(wǎng)絡(luò)（ECRIN）負責組織培訓(xùn)，歐盟第七框架計劃資助Pharma Train屬于IMI的培訓(xùn)項目計劃，IMI一直在支持臨床研究和培訓(xùn)項目的發(fā)展。針對臨床研究人員，Pharma Train和ECRIN制定了統(tǒng)一的臨床研究人員培訓(xùn)策略，包括詳細的教學大綱和清單[15]。課程內(nèi)容遵循歐洲科學基金會出版的《歐洲臨床研究人員培訓(xùn)大綱》。該課程根據(jù)臨床研究人員的級別（助理研究者、主要研究者、申辦者研究者）分別設(shè)置級別1、級別2和級別3三個培訓(xùn)課程，培訓(xùn)內(nèi)容包括ICH-GCP介紹、藥物臨床試驗的實施以及臨床研究知識等。培訓(xùn)時間按照級別分別為2、5、8 d。鑒于臨床研究人員時間有限，網(wǎng)絡(luò)學習更具吸引力。Pharma Train和ECRIN共同創(chuàng)建了臨床研究者課程（Clinical investigator course，CLIC）學習網(wǎng)站，培訓(xùn)以網(wǎng)絡(luò)學習為主，完成網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)后通過面對面的考試方可獲得培訓(xùn)證書。歐盟藥物臨床試驗培訓(xùn)體系內(nèi)容見表1。

對于兒科人群臨床研究，歐盟還設(shè)立了兒科臨床試驗培訓(xùn)體系，由歐洲藥品管理局Enpr-EMA負責，Enpr-EMA通過促進歐盟委員會框架計劃申請，幫助招募受試者，避免不必要的重復(fù)研究等方式以促進兒科臨床研究。“全球兒科研究-卓越網(wǎng)絡(luò)（GRiP）”也是歐盟第七框架計劃資助的培訓(xùn)項目，主要針對兒科研究人員，其核心目標之一是建立國際公認的兒科臨床藥理學培訓(xùn)計劃，為兒科醫(yī)師、藥師、監(jiān)管機構(gòu)、制藥行業(yè)成員等提供兒科臨床藥理學和兒科人群藥物研發(fā)相關(guān)培訓(xùn)內(nèi)容。培訓(xùn)計劃內(nèi)容包括兒科臨床藥理學獎學金課程，兒科臨床藥理學碩士課程、全球兒科臨床藥理學入門培訓(xùn)課程（GRiP巡回授課）等[17]。GRiP巡回授課培訓(xùn)時間為1～2 d，培訓(xùn)方式為面授。兒科臨床試驗培訓(xùn)體系相關(guān)內(nèi)容見表1。

3 構(gòu)建兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系的探索

兒童不是成人的縮小版。兒科人群的臟器結(jié)構(gòu)和生理功能與成人不同，即使在兒科人群的不同年齡段，其軀體和心理特征也存在差異，因此，與成人藥物臨床試驗相比，兒科人群藥物臨床試驗在倫理學考慮、知情同意、入選操作、方案設(shè)計和評價方法等很多方面具有特殊性。例如，兒科藥物臨床試驗方案應(yīng)由具備兒科工作經(jīng)驗的研究者設(shè)計，還應(yīng)遵循風險最小化、不適和痛苦最小化的原則[18]。本文通過查閱國內(nèi)外文獻以及參考國外相關(guān)機構(gòu)的設(shè)置，結(jié)合兒科人群藥物臨床試驗的特殊性，探討建立我國兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系。

3.1 成立中國兒科人群藥物臨床試驗協(xié)作網(wǎng)

為了更好地推動兒科臨床研究，美國建立了PPRU協(xié)作網(wǎng)、NRN等，歐盟建立了Enpr-EMA，我國也可以建立類似的兒科人群藥物臨床試驗協(xié)作網(wǎng)。

筆者通過在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站查詢2005年1月1日－2018年8月22日的藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定公告以及資格認定復(fù)核檢查公告，對國家藥物臨床試驗機構(gòu)認定情況進行統(tǒng)計。統(tǒng)計結(jié)果顯示，目前我國含兒科專業(yè)的藥物臨床試驗機構(gòu)有110家，其中兒童?？漆t(yī)院及婦兒專科醫(yī)院共計22家。各機構(gòu)間的管理水平參差不齊，同時兒童專業(yè)醫(yī)院承接的項目相對較少，研究人員的藥物臨床試驗技能還亟待提升。我國可成立中國兒科人群藥物臨床研究協(xié)作網(wǎng)，為兒科臨床研究人員搭建學術(shù)交流的平臺，為協(xié)作網(wǎng)成員提供系統(tǒng)培訓(xùn)，共同提高兒科臨床研究水平；還可以實現(xiàn)資源共享和專業(yè)互補，帶動兒科機構(gòu)和研究人員快速成長，提高藥物臨床試驗質(zhì)量和效率。通過中國兒科人群藥物臨床研究協(xié)作網(wǎng)，還可建立統(tǒng)一的兒科臨床研究學習網(wǎng)站，為中國的兒科臨床研究人員提供便捷的學習通道。

3.2 開發(fā)分層次分級別的培訓(xùn)課程

根據(jù)培訓(xùn)需求調(diào)查結(jié)果[19-20]，參考歐盟臨床研究人員分級培訓(xùn)課程，針對臨床研究人員開發(fā)分層次分級別的培訓(xùn)課程。中國兒科人群藥物臨床試驗協(xié)作網(wǎng)負責組織協(xié)調(diào)，統(tǒng)一編寫教材和培訓(xùn)大綱。按臨床研究人員的分工及其工作經(jīng)驗和能力水平，分別設(shè)置基礎(chǔ)班、提升班和高級班。同時根據(jù)研究人員在藥物臨床試驗中承擔的職責，設(shè)計分別針對研究者、研究護士、藥物管理員和質(zhì)控員等專項培訓(xùn)課程。除了適用于成人藥物臨床試驗培訓(xùn)的課程之外，還需結(jié)合兒科人群的特點，培訓(xùn)課程中增加兒科人群專項內(nèi)容，包括兒科藥理學基礎(chǔ)知識（從出生到成年的藥動學和藥效學知識，給藥途徑等）、兒童藥物安全性和相互作用、兒童藥物研發(fā)基礎(chǔ)以及兒童受試者的招募等。

課程分為基礎(chǔ)班、提升班和高級班，基礎(chǔ)班培訓(xùn)內(nèi)容主要包括法規(guī)和藥物臨床試驗實施的基礎(chǔ)知識及技能，提升班側(cè)重藥物臨床試驗的設(shè)計和組織，高級班注重藥物研發(fā)過程以及藥動學、統(tǒng)計學等知識。參考歐洲教學大綱結(jié)合中國實際，培訓(xùn)時長建議分別為2、3、4 d，在實踐中根據(jù)學員反饋情況再調(diào)整。

通過分級培訓(xùn)使研究人員學習有更強的針對性。研究人員可系統(tǒng)學習和掌握藥物臨床試驗知識，提高質(zhì)量以及風險意識，重點掌握與其職責相關(guān)的內(nèi)容，提升學習成效，及時將所學知識運用到工作中，提升藥物臨床試驗的質(zhì)量。

3.3 設(shè)置多樣化的培訓(xùn)方式

為了滿足研究人員的不同需求，設(shè)置網(wǎng)絡(luò)在線培訓(xùn)、面授培訓(xùn)、外派培訓(xùn)等多樣化的培訓(xùn)方式。對于網(wǎng)絡(luò)在線培訓(xùn)，研究人員可利用零碎時間在兒科臨床研究學習網(wǎng)站快速學習相關(guān)知識，及時解決在實際工作遇到的問題。面授培訓(xùn)根據(jù)培訓(xùn)級別安排不同的時長，由資深的授課老師講解，課程中加入案例分析，互動提問環(huán)節(jié)和情景模擬環(huán)節(jié)，以提高培訓(xùn)效果。

為了更好地借鑒國外先進的培訓(xùn)經(jīng)驗，選送研究骨干到國外進修學習，比如到杜克大學學習，或者學習國外在線培訓(xùn)課程；組織研究人員翻譯國外培訓(xùn)教材，結(jié)合國內(nèi)進行引進和改編；以提高研究者的理論和實踐水平，能夠設(shè)計有一定難度和挑戰(zhàn)性的藥物臨床試驗方案，推動我國創(chuàng)新藥物的研發(fā)。

3.4 創(chuàng)新培訓(xùn)和考核方式

目前我國很多培訓(xùn)僅流于形式，培訓(xùn)中代簽現(xiàn)象時有發(fā)生[19]。為了避免類似問題，提高培訓(xùn)成效和質(zhì)量，日常培訓(xùn)采用網(wǎng)絡(luò)學習和集中培訓(xùn)形式，臨床研究培訓(xùn)的考核方式由以往的筆試可改為面對面的考核方式。中國兒科人群藥物臨床試驗協(xié)作網(wǎng)負責制訂統(tǒng)一的考核標準，嚴格合格研究人員的準入，切實提高兒科研究人員的水平，確保藥物臨床試驗?zāi)軌蚋痈咝У亻_展，保障兒科臨床試驗的質(zhì)量。

4 結(jié)語

在國家鼓勵藥品醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新的背景下，為了滿足兒童用藥需求，國內(nèi)和國際多中心的藥物臨床試驗項目將越來越多；藥物臨床試驗的數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查漸成常態(tài)化。如何在藥物臨床試驗快速發(fā)展的時期高質(zhì)量完成兒科人群藥物臨床試驗，設(shè)計適合兒科人群藥物臨床試驗方案，提高兒童受試者依從性，建立兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系，加強對兒科研究人員的系統(tǒng)培訓(xùn)非常必要。參考美國和歐盟培訓(xùn)體系經(jīng)驗，結(jié)合我國實際情況，探討建立我國的兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系，以實現(xiàn)加速培養(yǎng)我國兒科臨床研究人才，提高兒科臨床研究質(zhì)量的目標。建立并實施兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系是一項系統(tǒng)龐大的工程，美國和歐盟對臨床研究人員的培訓(xùn)均是由國家相關(guān)部門或組織發(fā)起，所以也期望我國相關(guān)部門給予大力支持和技術(shù)指導(dǎo)，推動我國盡早建立完善的兒科人群藥物臨床試驗培訓(xùn)體系，推動我國兒科人群藥物臨床試驗健康發(fā)展。