甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射化療對肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的療效分析

吳熙，李峻嶺，肖建平，李建英，楊渤彥，邢鐠元

國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1綜合科，2內(nèi)科，3放療科，北京 100021

腦膜轉(zhuǎn)移指腫瘤細胞沿腦膜（包括硬腦膜、軟腦膜和蛛網(wǎng)膜）彌漫性、多灶性浸潤轉(zhuǎn)移。腫瘤細胞侵犯腦膜后可能經(jīng)腦膜小血管直接轉(zhuǎn)移，也可經(jīng)腦實質(zhì)表面轉(zhuǎn)移灶脫落，沿神經(jīng)根移行最終進入腦脊液，并隨腦脊液的流動擴散至整個神經(jīng)軸[1]。約11%的肺癌、5%的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者可發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移[2-3]。腦膜轉(zhuǎn)移的臨床特點主要包括頭痛、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀，腦實質(zhì)受損，顱神經(jīng)和脊神經(jīng)受累。腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后極差，未經(jīng)治療患者中位生存期僅為4～6周，即使接受姑息放療和鞘內(nèi)注射化療，患者的生存期也僅為2～4個月[4]。目前，肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的治療方法主要包括放療、鞘內(nèi)注射化療、全身靜脈化療、靶向治療、神經(jīng)外科治療和最佳支持治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對合并預(yù)后良好因素[卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分、無嚴重神經(jīng)功能缺陷、全身腫瘤負荷小、可接受有效的系統(tǒng)治療]的腦膜轉(zhuǎn)移患者，給予鞘內(nèi)注射化療聯(lián)合全腦放療或受累部位放療；對合并預(yù)后不良因素（KPS＜60分，嚴重神經(jīng)功能障礙，腫瘤廣泛且缺乏有效治療方法，伴隨神經(jīng)系統(tǒng)腦病）的腦膜轉(zhuǎn)移給予姑息或最佳支持治療。鞘內(nèi)注射化療是通過腰椎穿刺將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，常用藥物包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、阿糖胞苷、噻替哌等，也有個案報道將貝伐單抗、曲妥珠單抗、培美曲塞、足葉乙甙、吉西他濱等用于鞘內(nèi)注射[5-6]。本研究探討108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者鞘內(nèi)注射MTX的臨床療效及對預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2018年12月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院確診并接受腰椎穿刺MTX鞘內(nèi)注射化療的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者。納入標準：①經(jīng)病理活檢或細胞學(xué)確診為肺癌；②依據(jù)臨床癥狀、頭顱磁共振增強掃描和（或）腦脊液中找到惡性腫瘤細胞確診為腦膜轉(zhuǎn)移；③接受1次以上鞘內(nèi)注射MTX化療。排除標準：①合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；②未接受MTX鞘內(nèi)注射化療。依據(jù)納入和排除標準，共納入108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，男43例，女65例；年齡29～78歲，中位年齡55歲；診斷肺癌至出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移時間間隔0～148個月，中位時間18.5月；KPS評分≥60分49例，KPS評分＜60分59例；既往吸煙25例，不吸煙83例；病理類型：腺癌105例，小細胞肺癌3例；接受基因檢測95例[表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因第21號外顯子L858R突變51例，EGFR基因第20號外顯子突變4例，EGFR基因第19號外顯子缺失21例，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性5例，EGFR基因第18號外顯子G719合并第20號外顯子S768I雙突變1例，EGFR基因第18號外顯子G719X合并第20號外顯子2303 G＞T突變1例，Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten ratsarcomaviraloncogenehomolog，KRAS）第12號外顯子突變2例，磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）基因第1號外顯子突變1例，無突變9例]，未接受基因檢測13例；發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移時全身腫瘤情況：全身腫瘤進展69例，腫瘤穩(wěn)定30例，腫瘤體積縮小9例；合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤72例，未合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移36例；接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療91例，未接受EGFR-TKI治療17例；全腦放療30例，未接受全腦放療78例；接受續(xù)貫全身靜脈化療27例，未接受續(xù)貫全身靜脈化療81例。

1.2 資料收集方法

收集108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的基本臨床特征，包括性別、年齡、吸煙史、臨床癥狀、病理類型、基因檢測結(jié)果、肺癌及腦膜轉(zhuǎn)移的診斷時間、頭顱增強磁共振與腰穿腦脊液細胞學(xué)結(jié)果、伴腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移情況、腦膜轉(zhuǎn)移時全身腫瘤情況和治療方法等。記錄患者臨床療效數(shù)據(jù)，評估鞘內(nèi)注射化療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善情況，分為緩解、穩(wěn)定和進展。

1.3 治療方法

所有患者均接受腰椎穿刺MTX鞘內(nèi)注射化療，每次10 mg，每周1～2次，6次為1個療程，腦脊液細胞學(xué)轉(zhuǎn)陰或患者拒絕，則終止鞘內(nèi)注射。根據(jù)患者的基本臨床特征制訂肺癌患者腦膜轉(zhuǎn)移后的綜合治療方案：靜脈化療藥物包括培美曲塞聯(lián)合鉑類或貝伐單抗、白蛋白紫杉醇、伊立替康、托泊替康等；分子靶向治療藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧西替尼、克唑替尼、色瑞替尼、勞拉替尼、布加替尼、凡德替尼、帕唑帕尼、波齊替尼、達菲替尼；放療采用全腦放療；頑固性顱高壓患者行腦室腹腔分流術(shù)或腰大池外引流術(shù)。

1.4 觀察指標和評價標準

同時記錄鞘內(nèi)注射化療前后腦脊液生化指標，包括蛋白、葡萄糖和氯化物。腰椎穿刺腦脊液未見腫瘤細胞定義為細胞學(xué)轉(zhuǎn)陰，腦脊液中含有腫瘤細胞或有非典型細胞定義為未轉(zhuǎn)陰。采用電話或門診的方法對所有患者進行隨訪，隨訪截止2019年1月31日，失訪2例?？偵鏁r間（overall survival，OS）指確診腦膜轉(zhuǎn)移至死亡或末次隨訪的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。接受MTX鞘內(nèi)注射化療的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后影響因素采用COX風(fēng)險比例回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MTX鞘內(nèi)注射化療前后癥狀改善情況

MTX鞘內(nèi)注射化療前，108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者頭暈頭痛89例，惡心嘔吐44例，嗜睡、意識障礙5例，眼球運動受限2例，幻嗅2例，味覺異常1例，視物模糊、視力下降30例，耳鳴、聽力減退16例，言語障礙11例，出現(xiàn)面癱4例，行走不穩(wěn)27例，精神行為異常6例，癲癇發(fā)作8例。108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者共接受1～34次MTX鞘內(nèi)注射化療，完成≥6次鞘內(nèi)注射52例，鞘內(nèi)注射化療＜6次56例。鞘內(nèi)注射化療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解56例（頭暈頭痛減輕51例，神志恢復(fù)正常5例），無改善30例，癥狀加重22例。87例患者復(fù)查腦脊液，其中細胞學(xué)轉(zhuǎn)陰15例。鞘內(nèi)注射化療后4例患者頭頸部疼痛明顯，平臥時疼痛減輕、坐起后加重；1例患者出現(xiàn)雙足麻木。停止治療并輸注甘露醇、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉后癥狀緩解；1例患者MTX鞘內(nèi)注射30 mg后出現(xiàn)昏迷，經(jīng)腰大池穿刺引流腦脊液后神智恢復(fù)正常。

2.2 MTX鞘內(nèi)注射化療前后腦脊液生化指標的比較

生化檢查結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射化療后腦脊液蛋白含量低于化療前，葡萄糖含量高于化療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.553、-2.937，P＜0.05）；但鞘內(nèi)注射化療前后腦脊液氯化物含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 MTX鞘內(nèi)注射化療前后肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的腦脊液生化指標情況[M（P25，P75）]

2.3 生存情況

截止2019年1月31日，108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者隨訪1～48個月，失訪2例，67.6%（73/108）的患者死亡，中位OS為14個月。（圖1）

圖1 108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存曲線

2.4 肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析顯示，不同性別、年齡、吸煙情況、KPS評分、病理類型、鞘內(nèi)注射化療次數(shù)、腦脊液細胞學(xué)轉(zhuǎn)陰情況、續(xù)貫全身靜脈化療和全腦放療情況肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者中位OS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。未合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移、接受EGFR-TKI治療的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位OS長于合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移和未接受EGFR-TKI治療的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.5 肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義因素，包括EGFR-TKI治療情況、合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移情況作為自變量，同時將參考文獻[7]報道影響腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素如性別、KPS評分、鞘內(nèi)注射化療次數(shù)、續(xù)貫全身靜脈化療和全腦放療也作為自變量，預(yù)后情況作為因變量納入COX風(fēng)險比例回歸模型，結(jié)果顯示，KPS評分≥60分、接受EGFR-TKI治療是腰椎穿刺MTX鞘內(nèi)注射化療肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后良好的獨立保護因素，合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移是其預(yù)后不良的獨立危險因素。（表3）

表3 108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的COX風(fēng)險比例回歸分析

3 討論

近年來，隨著EGFR-TKI靶向治療藥物的不斷研發(fā)，肺癌患者生存期明顯延長，但大部分抗腫瘤藥物透過血腦屏障的濃度較低，腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率逐漸增加。鞘內(nèi)注射化療聯(lián)合全身系統(tǒng)性治療是肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的主要治療方法，可有效延長患者的生存期[8]。

鞘內(nèi)注射化療是通過腦脊液給予中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部治療，全身不良反應(yīng)小、可繞過血腦和腦脊液屏障，使藥物均勻分布于蛛網(wǎng)膜下腔并迅速達到有效濃度。Gwak等[9]回顧性分析105例NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者，接受鞘內(nèi)注射化療后42%的患者頭痛減輕，54例顱高壓中20例患者腦脊液壓力恢復(fù)正常，7.6%的患者腦脊液細胞學(xué)完全緩解、17.0%的患者部分緩解。Morris等[10]研究顯示，NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者鞘內(nèi)注射化療后中位OS為18個月，明顯長于未接受鞘內(nèi)注射化療的患者（P＜0.01）。本研究結(jié)果顯示，108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位OS為14個月，鞘內(nèi)注射化療后，56例患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解，其中51例頭暈頭痛減輕，5例神志恢復(fù)正常，15例腦脊液細胞學(xué)轉(zhuǎn)陰，生化檢查顯示腦脊液蛋白含量降低，腦脊液葡萄糖含量明顯升高，表明鞘內(nèi)注射化療可減輕患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量。

MTX是最常用的鞘內(nèi)注射化療藥物之一，腰椎穿刺注射后其在腦脊液內(nèi)藥物濃度迅速降低，24小時可降至約0.1 μmol/L。鞘內(nèi)注射MTX與等效的口服或靜脈注射相比，給藥后24小時血藥濃度增加了10倍。此外，鞘內(nèi)注射MTX的血漿吸收程度是同劑量全身靜脈注射MTX的20～30倍。但目前尚無統(tǒng)一的鞘內(nèi)注射MTX劑量和療程，常推薦每次10～15 mg，每周2次，共 4～6周[11]。研究顯示，腦膜轉(zhuǎn)移患者可每2～5天鞘內(nèi)注射1次MTX，直至腦脊液細胞數(shù)降至正常，但給藥間隔時間短于1周將增加不良反應(yīng)[12]。大劑量和（或）鞘內(nèi)注射MTX后出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)分為急性、亞急性和慢性3種。急性神經(jīng)損傷常為一過性損傷，出現(xiàn)在給藥后2～4小時，表現(xiàn)為頭暈頭痛、嘔吐和背痛，持續(xù)時間約12～72小時。亞急性和慢性不良反應(yīng)多在給藥后數(shù)天或數(shù)月發(fā)生，表現(xiàn)為脊髓損傷、癲癇和腦病，患者可出現(xiàn)下肢疼痛、感覺異常、排尿困難和共濟失調(diào)等，嚴重者甚至昏迷或死亡[12-13]。本研究中1例患者給予30 mg MTX鞘內(nèi)注射沖擊治療，12小時后出現(xiàn)昏迷，經(jīng)腰大池穿刺引流腦脊液后神智恢復(fù)正常。目前臨床認為，同時給予鞘內(nèi)注射化療和全腦放療可能增加神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率，放療后鞘內(nèi)注射MTX可能導(dǎo)致白質(zhì)腦病，因此建議在全腦放療前2～3周給予MTX鞘內(nèi)注射化療[14]。研究顯示，KPS評分是肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨立影響因素[15]。Hyun等[16]納入519例腦膜轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示KPS≥70分患者的OS明顯優(yōu)于KPS＜70分的患者（P＜0.01）。Mitsuya等[17]納入31例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的研究結(jié)果顯示，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）-體力狀態(tài)（performance status，PS）評分≤2分患者的中位OS為7.7個月，明顯長于ECOGPS評分為3～4分患者的中位OS分別為4.4個月和1.5個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

本研究多因素分析結(jié)果顯示，KPS評分≥60分是肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后良好的獨立保護因素，但單因素分析結(jié)果顯示，KPS≥60分與KPS＜60分肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究納入的樣本量較小、受混雜因素的干擾有關(guān)。有研究報道，腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移是EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良的獨立危險因素，無腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移患者中位OS長于合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移患者的中位OS（11.1個月vs8.1個月）[18]。本研究結(jié)果顯示，未合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移患者的中位OS長于合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移患者的中位OS（P＜0.05），與上述研究結(jié)果一致。EGFR-TKI可明顯延長NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者生存時間。Xu等[19]納入108例NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者，其中42例應(yīng)用EGFR-TKI治療患者的中位OS為11.1個月，明顯長于未接受EGFR-TKI治療患者的4.4個月（P＜0.01）。這可能與肺癌腦膜轉(zhuǎn)移病理類型以腺癌為主、EGFR突變發(fā)生率高相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，接受鞘內(nèi)注射化療聯(lián)合EGFR-TKI治療的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者中位OS明顯長于單純接受鞘內(nèi)注射化療的患者。但目前尚缺乏鞘內(nèi)注射化療聯(lián)合EGFR-TKI治療與單純EGFR-TKI治療對肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響的研究。

綜上所述，腦膜轉(zhuǎn)移是肺癌晚期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥，MTX鞘內(nèi)注射化療可改善患者臨床癥狀，無明顯不良反應(yīng)，治療安全有效。KPS≥60分、無腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者生存時間較長，聯(lián)合應(yīng)用EGFR-TKI治療可改善接受MTX鞘內(nèi)注射化療的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后。