不同放療靶區(qū)對(duì)食管癌療效及不良反應(yīng)的Meta分析

田新學(xué) 高園園 康小紅 崔艷慧 王 穎 苗戰(zhàn)會(huì)

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 衛(wèi)輝 453100）

食管癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，由于早期臨床癥狀不明顯，大多數(shù)患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。因此，放射治療成為中晚期食管癌的主要治療方法，隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，放療療效得到了顯著提高，但總體來(lái)說(shuō)預(yù)后依然很差，且目前大家針對(duì)食管癌的放療靶區(qū)勾畫意見尚有分歧。本文收集相關(guān)研究文獻(xiàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證不同靶區(qū)對(duì)食管癌療效及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（China biomedicine literature database，CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed，檢索起止時(shí)間為2005年1月1日至2017年6月1日。中文檢索詞包括“食管癌”“放療”“累及野”“淋巴引流區(qū)”。英文檢索詞包括“esophageal cancer”“involved-field irradiation”“elective nodal irradiation”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為食管鱗癌患者；②無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③無(wú)嚴(yán)重內(nèi)臟功能疾病，KPS≥70；④臨床試驗(yàn)中患者入組均為隨機(jī)對(duì)照研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象非食管鱗癌患者；③無(wú)詳細(xì)摘要且不能獲得全文的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取：由2位研究者獨(dú)立提取納入研究資料，如存在爭(zhēng)議，通過討論或征求第三方意見解決分歧。資料提取的內(nèi)容主要包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、病例數(shù)、隨訪時(shí)間、療效判斷指標(biāo)及結(jié)果等。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：按照Cochrane手冊(cè)中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。其內(nèi)容主要包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對(duì)研究者和受試者施盲；④研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源。針對(duì)以上7個(gè)方面對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)每條指標(biāo)采用“低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”“高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行判定。其中，低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)是存在的偏倚不可能嚴(yán)重影響研究結(jié)果；偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定是存在的偏倚使研究結(jié)果不可信；高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)是存在的結(jié)果嚴(yán)重削弱結(jié)果的可信度。9篇文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖見圖1。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Mata分析。各研究間異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，若P＜0.05，則表明存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并。若P＞0.05，則表明無(wú)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。若異質(zhì)性過于明顯，進(jìn)一步分析異質(zhì)性的原因和來(lái)源，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析、敏感性分析，甚至放棄Meta分析。同時(shí)通過漏斗圖是否對(duì)稱對(duì)納入的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。若不對(duì)稱，則使用Egger線性回歸的方法對(duì)可能存在的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征：檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)121篇，根據(jù)題目和關(guān)鍵詞及進(jìn)一步閱讀摘要和全文后剔除112篇，最終納入9篇隨機(jī)對(duì)照研究，共接收685例患者，其中累及野組342例，淋巴引流區(qū)照射343例。納入的文獻(xiàn)均以全文形式發(fā)表，發(fā)表時(shí)間為2006年～2015年，所有納入研究均設(shè)置了明確的納入標(biāo)準(zhǔn)。納入的9篇文獻(xiàn)中，其中有1篇[2]采用抽簽法分組，1篇[7]采用按照數(shù)字表法分組，余7篇[1,3,4-6,8-9]研究未提及具體隨機(jī)分組方法。

圖1 9篇文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 1年生存率共納入9篇RCT研究，9個(gè)項(xiàng)研究間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并后結(jié)果顯示，試驗(yàn)組1年生存率為75.22%，對(duì)照組1年生存率為75.44%，兩組間1年生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.99，95%CI 0.69～1.41，P＞0.05），見圖2。

圖2 1年生存率比較

2.2.2 3年生存率共納入4篇RCT研究，4個(gè)試驗(yàn)間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.38，I2=2%），采用固定效應(yīng)模型合并后結(jié)果顯示，試驗(yàn)組3年生存率為41.24%，對(duì)照組3年生存率為34.87%，兩組間3年生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.31，95%CI 0.87～1.97，P＞0.05），見圖3。

圖3 3年生存率比較

2.2.3 所納入的研究中，其中有5項(xiàng)對(duì)1年局控率進(jìn)行了描述。5項(xiàng)研究中，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組1年局控率為76.76%，對(duì)照組1年局控率為78.38%，兩組間1年局控率統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義（RR=0.91，95%CI 0.55～1.49，P＞0.05），見圖4。

圖4 1年局控率比較

2.2.4 共有8篇文獻(xiàn)提供了放射性肺炎的發(fā)生率，8項(xiàng)研究中試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組放射性肺炎發(fā)生率為15.02%，對(duì)照組放射性肺炎發(fā)生率7.69%，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.16，95%CI 1.27～3.66，P＜0.05），放射性肺炎在試驗(yàn)組發(fā)生率較高，見圖5。

圖5 放射性肺炎發(fā)生率

2.2.5 共有6篇文獻(xiàn)提供了放射性食管炎的發(fā)生率，6篇研究中試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組放射性肺炎發(fā)生率為34.08%，對(duì)照組放射性食管炎發(fā)生率20.00%，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.76，95%CI 1.64～4.66，P＜0.05），放射性食管炎在試驗(yàn)組發(fā)生率較高，見圖6。

圖6 放射性食管炎發(fā)生率

2.2.6 漏斗圖是判斷發(fā)表偏倚的方法，從漏斗圖可見兩側(cè)基本對(duì)稱，樣本集中分布在圖形中間，見圖7。

圖7 1年生存率漏斗圖

3 討 論

食管癌是世界上第八大惡性腫瘤[10]，有較高的發(fā)病率和病死率。由于其起病隱匿，早期診斷率低，絕對(duì)大部分失去手術(shù)機(jī)會(huì)。放射治療成為中晚期食管癌的主要治療手段[11]。隨著放療技術(shù)的提高，患者的生存率也得到了顯著改善，總的來(lái)說(shuō)，其治療效果仍不理想，主要與局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。然而，目前大家針對(duì)食管癌的放療過程中靶區(qū)勾畫累及野照射和淋巴引流區(qū)預(yù)防照射依然存在爭(zhēng)議。李曼等[1]的研究表明擴(kuò)大野組在生存率、局部控制率方面未表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，兩組療效相當(dāng)，但放射性食管炎及放射性肺炎的發(fā)生率高于累及野組。但梁超前等[12]研究認(rèn)為，擴(kuò)大野對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防性照射可延緩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的時(shí)間，延長(zhǎng)生存期。本文通過對(duì)不同臨床靶區(qū)的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行檢索，進(jìn)行Meta分析，為臨床提供指導(dǎo)。

本文分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入9篇臨床隨機(jī)對(duì)照研究，685名患者。Meta分析結(jié)果表明，1年生存率95%CI值為0.99，P=0.94；3年生存率95%CI值為1.31，P=0.20；差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1年局控率95%CI值為0.91，P=0.70，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；放射性肺炎95%CI值為2.16，P=0.004，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；放射性食管炎95%CI值為2.76，P=0.0001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；以上統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，在食管癌放療中，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組并不能改善患者的1、3年生存率和1年局控率，反而增加放射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生率。

值得注意的是所納入的隨機(jī)對(duì)照研究文章，有些并沒有提及具體的隨機(jī)方法、分配隱藏等，且所納入的文獻(xiàn)基本都是中文文獻(xiàn)，缺乏國(guó)際性研究資料，導(dǎo)致文章總體質(zhì)量不高，結(jié)果有一定的局限性和誤差，仍需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。