麻杏石甘湯加味治療小兒咳嗽變異性哮喘療效觀察及對患兒血清IL-13、IFN-γ的影響

陳婧婧，鄭 健

（1.福建中醫(yī)藥大學附屬第三人民醫(yī)院，福建 福州350108；2.福建中醫(yī)藥大學，福建 福州 350122）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種以慢性咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn)的特殊類型哮喘，陽性體征不明顯，容易誤診為其他的呼吸道疾病。隨著病情遷延，部分患者會發(fā)展為典型哮喘。近年來小兒CVA的發(fā)病率逐年上升，是我國兒童特別是學齡前及學齡期群體慢性咳嗽的主要原因［1］，造成患兒生活質(zhì)量的嚴重下降。作為典型哮喘的潛在形式，其發(fā)病機制尚不完全清楚，目前治療頗為棘手。西藥治療可使大部分患兒在短時間內(nèi)見效，但終止用藥后復發(fā)率高，而中藥治療CVA療效確切，藥效持續(xù)時間長，毒副作用小，有較大潛力。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標準 參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》［2］中 CVA 診斷依據(jù)。

1.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》［3］制定的咳嗽“痰熱壅肺證”的辨證要點，即咳嗽氣粗，痰多稠黃，煩熱口干，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標準 ① 符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證要點；② 年齡3～12歲患兒；③ 患兒的法定監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①2個月內(nèi)有其他相關治療史，影響本研究的效應指標者；② 合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重危及生命的原發(fā)性疾病以及精神病患兒；③ 依從性差，不配合診療、隨訪者；④ 由于年齡或智力因素無法準確表達癥狀、配合診療者。

1.5 剔除標準 ①用藥過程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察者；②未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程用藥超過3 d者；③ 試驗期間合并使用糖皮質(zhì)激素、β2-受體激動劑、抗膽堿能藥、H1受體阻斷劑和白三烯受體拮抗劑等可能影響本實驗觀察的藥物；④治療過程出現(xiàn)嚴重不良事件者；⑤ 研究對象要求退出；⑥研究者認為研究對象有必要終止本項研究。

1.6 一般資料 選擇2017年9月—2018年12月于福建中醫(yī)藥大學附屬第三人民醫(yī)院兒科就診的CVA患兒60例，采用隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組各30例。在本院體檢中心選擇健康兒童30例作為健康組。3組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。

表1 3組一般資料比較（x±s）

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭，英國葛蘭素史克公司），其中含有丙酸氟替卡松100 μg、沙美特羅 50 μg，1 吸 ／次，每日 2 次，早晚各1次，2周為1個療程。

2.1.2 觀察組 在對照組治療基礎上聯(lián)合麻杏石甘湯加味治療，藥物組成：蜜麻黃6 g，苦杏仁6 g，生石膏 24 g，甘草 5 g，蘇子 9 g，紫菀 9 g，百部 9 g，浙貝母9 g，射干6 g。由北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，“全成分”中藥配方顆粒，用沸后80℃以上熱水100～200 mL沖調(diào)，充分攪拌溶化，溫度適宜后搖勻服用。每日1劑，早晚各1袋，2周為1個療程。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 VAS評分 參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》［4］中 VAS 評分標準，制一條兩面標有 10 cm長刻度的卡尺，其中一面在兩端標有微笑和極難受兩種表情，通過患兒或家長移動卡尺表情一面移標，對咳嗽及相關癥狀嚴重程度進行主觀評價，研究者在卡尺另一面記錄相對應數(shù)值計分，分值0～10分。2.2.2 炎癥因子 采用ELISA法檢測2組治療前后和健康組血清白介素13（IL-13）、干擾素γ（IFN-γ）水平，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。

2.2.3 療效判定標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》［3］中咳嗽療效判定標準擬定。① 治愈：咳嗽及臨床體征消失；內(nèi)傷咳嗽在兩周以上未發(fā)作者為臨床治愈。② 好轉(zhuǎn)：咳嗽減輕，痰量減少。③ 未愈：癥狀改變不明顯。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料符合正態(tài)分布以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。

3 結 果

3.1 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較

3.2 2組治療前后VAS評分比較 見表3。

表3 2組治療前后VAS評分比較（x±s） 分

3.3 3組治療前后血清IL-13、IFN-γ水平比較見表4。

表4 3組治療前后血清IL-13、IFN-γ 水平比較（x±s）pg／mL

4 討 論

祖國醫(yī)學認為該病多由先天素體不足，風痰伏肺、郁而化熱，肺失宣降而致氣道攣急，屬中醫(yī)“咳嗽”范疇，治宜辛涼宣肺、清肺化痰、止咳平喘。麻杏石甘湯全名麻黃杏仁甘草石膏湯，出自漢代《傷寒論》，由麻黃、杏仁、炙甘草和石膏4味中藥組成，具有辛涼宣肺、清肺平喘之功效，主治肺熱咳喘證［5］。麻杏石甘湯加味中麻黃辛溫，宣肺發(fā)汗解表而平喘，石膏甘寒，清泄肺胃之熱以生津，兩藥配伍，既能宣肺平喘，又能泄熱；杏仁苦平，降氣止咳平喘，配麻黃、石膏則宣降相因，清瀉肺熱；炙甘草甘平，益氣和胃、祛痰止咳，既合石膏生津止渴，又可防止石膏大寒傷胃，于寒溫宣降間調(diào)和諸藥；蘇子降氣化痰，氣降痰消則氣道攣急自解，喘咳自平；久咳傷肺，以紫菀、百部潤肺下氣止咳；痰熱壅盛，以浙貝母清熱化痰散結，射干清降肺火，消痰平喘。全方共奏清肺化痰、止咳平喘之功。

現(xiàn)代醫(yī)學表明，CVA與典型哮喘發(fā)病機制相似，是同一病理變化基礎上的兩種臨床表現(xiàn)。其形成機制中最主要的免疫異常是以Th2增殖活化為主的 Th1／Th2細胞比例和功能的失衡，即細胞因子表達呈 Th2方向偏移狀態(tài)。調(diào)節(jié)Th細胞分化，使Th1和Th2反應重回平衡狀態(tài)，是藥物治療靶向所在。作為Th1類細胞的代表性細胞因子，Genc等［6］發(fā)現(xiàn)IFN-γ可刺激牙囊間充質(zhì)干細胞對CD4 T淋巴細胞反應的高調(diào)節(jié)作用。IFN-γ可能通過誘導某些細胞信號傳導通路，影響和調(diào)節(jié)CD4 T淋巴細胞的分化，從而抑制Th2型細胞增殖活化。Han等［7］研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ可抑制2型先天淋巴細胞，從而阻斷鼻病毒感染幼鼠哮喘表型的發(fā)展，IFN-γ對2型先天淋巴細胞擴展和基因表達的拮抗作用的缺失可能導致鼻病毒早期感染后類似哮喘表型的發(fā)展。IL-13作為具有多項免疫調(diào)節(jié)功能的Th2型細胞因子，參與誘導并維持Th2型細胞免疫反應，使Th2細胞優(yōu)勢表達，從而打破Th1／Th2平衡狀態(tài)，產(chǎn)生一系列細胞免疫功能紊亂。Brightling［8］研究顯示，肥大細胞浸潤氣道平滑肌、IL-13的表達增高以及不斷狹窄增厚著的氣道壁是哮喘特有的免疫病理學特征。Du等［9］研究發(fā)現(xiàn)，哮喘緩解期組和哮喘急性期組血清IL-13水平明顯高于健康對照組，哮喘急性期組血清IL-13水平顯著高于哮喘緩解期組；同時發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘兒童血清IL-13水平與血清miR-98-5p水平呈負相關，血清miR-98-5p可能通過影響血清IL-13的表達來影響兒童支氣管哮喘的發(fā)生和發(fā)展。

本研究結果顯示，CVA患兒血清IL-13表達量較健康兒童顯著升高，而血清IFN-γ表達量明顯降低，進一步證實IL-13在CVA氣道慢性炎癥過程中承擔了重要角色，通過與受體結合而啟動炎癥反應通路，激活多種活性物質(zhì)，誘導并維持Th2型細胞免疫反應，觸發(fā)氣道局部變應性反應。作為CVA的重要保護因子之一，IFN-γ可能通過誘導某些細胞信號傳導通路，影響和調(diào)節(jié)CD4 T淋巴細胞的分化，從而抑制Th2型細胞增殖活化。治療2周后，觀察組和對照組血清IL-13、IFN-γ表達量均較治療前明顯改善，以觀察組改善程度最為明顯，提示麻杏石甘湯可能通過減少IL-13的生物合成，減少其與受體結合，從而阻斷炎癥反應通路，抑制活性物質(zhì)活化，糾正Th2方向偏移狀態(tài)，減輕氣道局部變應性反應；提升IFN-γ表達量，調(diào)節(jié)CD4 T淋巴細胞的分化，糾正Th1／Th2免疫失衡。研究結果同時顯示，治療2周后治療組在主觀癥狀緩解度和臨床療效方面均優(yōu)于對照組。本課題在激素吸入治療基礎上加用麻杏石甘湯加味治療CVA，在主觀癥狀緩解度、臨床療效及血清學各觀察指標方面均較單純運用激素吸入治療效果更佳，為小兒CVA治療減少激素用量、減輕副作用提供參考。其作用可能與顯著降低血清IL-13表達量，提高血清IFN-γ表達量，糾正Th1／Th2免疫失衡，減輕氣道局部變應性反應有關。