沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭

劉焰華，李 楓，汪蛟龍，李宏茂

（1.淮南東方醫(yī)院集團(tuán)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 淮南 232001；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 巢湖 238000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）為各種結(jié)構(gòu)或功能性心臟疾病導(dǎo)致心臟充盈和/或射血能力受損的一組綜合征，是大多數(shù)心血管疾病的主要病死原因[1]。引起CHF 常見的疾病為缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓病、心臟瓣膜病、代謝性心肌病和其他心血管疾病。本病的特征是反復(fù)發(fā)作呼吸困難、液體潴留、納差、乏力，常規(guī)心力衰竭藥物為利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，取得了一些效果，但CHF 的5年病死率仍居高不下，達(dá)50%以上[2-3]，主要原因是不當(dāng)?shù)娘嬍硵z入、藥物未得到優(yōu)化、原發(fā)疾病進(jìn)一步加重等，以呼吸困難、納差或浮腫加重為臨床特點(diǎn)，若不及時(shí)治療，極易并發(fā)急性心力衰竭，危及病人生命。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是通過(guò)抑制腦啡肽酶和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而發(fā)揮作用，起到利鈉利尿、舒張血管以及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用[4-5]。本研究觀察該藥物的療效及其不良反應(yīng)，評(píng)估藥物安全性，為臨床提供更多診療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年6月-2018年6月在我科首次診斷為CHF 且NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的病人48例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組26例，男15例，女11 例，年齡（64.4±7.9）歲，原發(fā)疾?。簲U(kuò)張型心肌病12 例，缺血性心肌病9 例，高血壓性心臟病4 例，心臟瓣膜病1 例；對(duì)照組22 例，男13 例，女9 例，年齡（63.7±7.4）歲，原發(fā)疾?。簲U(kuò)張型心肌病8 例，缺血性心肌病10 例，高血壓性心臟病2 例，肺源性心臟病2 例。2組病人年齡、性別、原發(fā)疾病等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合 2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性和慢性心力衰竭診斷治療指南[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）有CHF 的癥狀者；2）NYHA 心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)者；3）心臟彩超提示左心室舒張末內(nèi)徑LVED ≥55 mm，LVEF ＜40%者；4）配合治療和積極隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）急性心肌梗死者；2）心源性休克者；3）急性肺動(dòng)脈栓塞者；4）各種代謝性心肌病者；5）嚴(yán)重肝腎疾病者；6）惡性腫瘤者；7）呼吸衰竭者；8）急性腦梗死者。

1.3 治療方法 對(duì)照組在予利尿劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物治療基礎(chǔ)上加ACEI/ARB，首選貝那普利，若有咳嗽改用坎地沙坦，起始劑量分別為2.5 mg、2 mg，口服，1 次/d，服藥期間監(jiān)測(cè)觀察病人的呼吸困難情況、血壓及尿量變化，若血壓平穩(wěn)，每2 周劑量倍增，加至最大耐受劑量（目標(biāo)劑量分別為20 mg/d、16 mg/d）后堅(jiān)持長(zhǎng)期服用。觀察組先停止ACEI/ARB 藥物48 h，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上改用沙庫(kù)巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，商品名：諾欣妥 Entresto，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20170344，規(guī)格50 mg/片：沙庫(kù)巴曲 24 mg、纈沙坦26 mg），25 mg/次，2 次/d，若血壓平穩(wěn)，每2 周劑量倍增，加至最大目標(biāo)劑量（400 mg/d）。均連續(xù)用藥6 個(gè)月，隨訪心臟彩色多普勒超聲檢查（colordopplerul ultrasonography，CDU），使用東芝彩超SSA-700A 型 Aplio 50，探頭頻率為521 Hz，受檢者取左側(cè)臥位，取胸骨旁左室長(zhǎng)軸置CDU 探頭于心尖部四腔切面，測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。檢驗(yàn)血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 min 步行實(shí)驗(yàn)（six-minute walking test，6MWT），觀察病人臨床癥狀改善情況及不良反應(yīng)。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)病人臨床癥狀明顯改善、6MWT提高2 級(jí)或NYHA 心功能分級(jí)提高2 級(jí)為顯效；臨床癥狀改善、6MWT 提高1 級(jí)或NYHA 心功能分級(jí)提高1 級(jí)為有效；臨床癥狀無(wú)改善，或6MWT 及NYHA 心功能分級(jí)均無(wú)提高或病情加重為無(wú)效?？傆行? （顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有研究數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效結(jié)果比較 見表1。

表1 2組臨床療效結(jié)果比較 例

2.2 2 組治療前后LVEDD、LVEF、NT-proBNP 指標(biāo)變化比較 見表2。

表2 2組治療前后LVEDD、LVEF、NT-proBNP 指標(biāo)變化比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討論

我國(guó)35 歲以上成人中CHF 發(fā)病率為0.9%，嚴(yán)重威脅著心血管病人的健康，隨著人口老齡化和急性心肌梗死救治水平的提高，CHF 的發(fā)病率逐年提高[7-9]。ACEI 能降低心力衰竭病人的病死率，是公認(rèn)的治療心力衰竭的基石和首選藥物，ACEI 與β 受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑組成了治療心力衰竭的基礎(chǔ)治療用藥[10]。盡管有了這些基礎(chǔ)治療，臨床上仍有許多病人因CHF 急性發(fā)作反復(fù)住院治療。近年來(lái)心臟再同步化治療（CRT）取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步和較好的療效。而CRT 限制于以下適應(yīng)證：NYHA ≥Ⅲ級(jí)、LVEF ＜35%、QRS ＞150 ms、LVEDD ＜55 mm 及最佳藥物（ACEI、β 受體阻制劑及醛固酮拮抗劑）治療仍不能控制的心衰病人[11-12]。且CRT 治療價(jià)格昂貴，也限制了臨床的廣泛應(yīng)用。因此，新藥研發(fā)的進(jìn)步，沙庫(kù)巴曲纈沙坦給CHF 病人帶來(lái)了希望。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），其化學(xué)結(jié)構(gòu)包含腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物纈沙坦[13-14]。研究表明，腦啡肽酶抑制劑通過(guò)抑制腦啡肽酶的活性，減慢利鈉因子的代謝，增加血漿中利鈉因子第二信使環(huán)磷酸鳥苷的濃度，從而更長(zhǎng)時(shí)間和更大程度地發(fā)揮對(duì)心血管系統(tǒng)的有利作用[15-16]。它的功效在于抑制RASS 過(guò)度激活的同時(shí)增加了利鈉肽系統(tǒng)的心血管保護(hù)作用[17-19]。正是由于其利鈉肽系統(tǒng)作用和ARB 類抑制心室重構(gòu)，6MWT 顯示患者運(yùn)動(dòng)耐力明顯提高，監(jiān)測(cè)NTproBNP 指標(biāo)明顯下降，反映心衰得到控制，極大地延緩了病人心衰的進(jìn)展[20-21]。

本研究顯示，在常規(guī)心力衰竭治療基礎(chǔ)上，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能有效提高CHF 運(yùn)動(dòng)耐力，延緩心力衰竭進(jìn)展和惡化，彩超見LVEDD 慢性縮小，LVEF 慢性提高，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低血壓、咳嗽、頭暈等不良反應(yīng)[22]。本研究中，有1 例頑固性心力衰竭病人使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦后慢性心衰癥狀得到控制，收縮壓只能維持在80 mmHg，但稍有攝入增加，心衰即加重入院，因此，該藥并非慢性心衰的終結(jié)者，心衰病人的規(guī)范化臨床管理更為重要。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可作為CHF 病人緩解臨床癥狀的一種選擇，具體到病人還需要個(gè)體化選擇。本篇文章由于病例數(shù)量有限，期待更多大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。