全甲狀腺切除術(shù)治療原發(fā)性甲亢合并甲狀腺癌對(duì)患者預(yù)后的影響

信學(xué)禮 宋德余 王成君 劉俊艷

1 衡水市人民醫(yī)院普外二科（河北衡水053000）；2衡水市中醫(yī)院檢驗(yàn)科（河北衡水053000）

原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Hyperthyroidism）是一種常見(jiàn)的器官特異性的自身免疫性疾病，甲狀腺癌合并甲亢在臨床上也比較常見(jiàn)［1-4］。目前公認(rèn)的甲狀腺癌合并甲亢規(guī)范治療手段包括促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療、131I 治療以及手術(shù)等［5］。甲狀腺癌多具有手術(shù)治療指征，其可延長(zhǎng)患者的生存期，預(yù)后較好［6］。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）能影響一系列基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，STAT3 參與了甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，在甲狀癌患者體內(nèi)高表達(dá)，是研究甲狀腺癌的重要方向［7］。Th1 細(xì)胞分泌的IL-27 可抑制Th2 細(xì)胞的功能。VEGF 分子量為34-45KD 糖蛋白，其作為一個(gè)主要的生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)新生血管形成，進(jìn)而改善機(jī)體的局部氧氣和營(yíng)養(yǎng)供給，也可參與甲亢的發(fā)生［8-9］。Galectin-3 是由氨基酸末端區(qū)和羧基末端糖類識(shí)別區(qū)組成的多肽，可存在于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、細(xì)胞表面中，屬凝集素蛋白家族成員，與甲亢的發(fā)生有一定的關(guān)系［10］，不過(guò)甲狀腺全切除對(duì)上述指標(biāo)的影響相關(guān)報(bào)道較少。本文具體探討了甲狀腺全切除治療原發(fā)性甲亢合并甲狀腺癌對(duì)患者心、肝功能及血清STAT3、IL-27、VEGF-C、Galectin-3 水平變化。現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月至2017年5月在我院接受住院治療原發(fā)性甲亢合并甲狀腺癌患者作為研究對(duì)象，共184 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：患者知情同意本研究；年齡20 ～85 歲；經(jīng)病理確診為甲狀腺癌與原發(fā)性甲亢［3-4］；術(shù)前1 d 檢查T3、T4 均高于正常值，TSH 均低于正常值；研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病患者；術(shù)前1d 口服碘制劑患者。根據(jù)治療方法的不同分為觀察組與對(duì)照組各92 例，兩組患者資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1，P＞0.05）。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予甲狀腺次全切除術(shù)，觀察組選擇全甲狀腺切除術(shù)治療?；颊呷楹?，顯露甲狀腺癌病灶部位，分別將甲狀腺次全與全部切除，保護(hù)甲狀旁腺、喉返及喉上神經(jīng)，將甲狀腺組織進(jìn)行快速冰凍病理檢查。

1.3 觀察指標(biāo) （1）甲狀腺激素測(cè)定：所有患者在術(shù)前1 d 與術(shù)后14 d 采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定總?cè)饧紫僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）］水平。（2）心臟功能測(cè)定：使用飛利浦彩色多普勒儀行超聲心動(dòng)圖檢查，探頭頻2.5 MHz，應(yīng)用二維改良法連續(xù)測(cè)量3 個(gè)心動(dòng)周期左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等，取3 次測(cè)量的平均值為所得值。（3）術(shù)后14 d［總膽紅素（TBiL）＞20 mmol/L、堿性 粒 磷 酸 酶（ALP）＞121 IU/L、谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶（AST）＞40 IU/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞40 IU/L］如有任一兩項(xiàng)以上存在則為肝功能損害。（4）術(shù)后隨訪1年，記錄術(shù)后3 個(gè)月兩組患者的低鈣血癥、甲狀旁腺功能低下、切口感染及喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥發(fā)生情況。記錄術(shù)后1年心、肝功能情況。（5）STAT3、VEGF-C、IL-27、Galectin-3 檢測(cè)：在術(shù)前1 d與術(shù)后14 d采集患者的空腹肘靜脈血3 ～5 mL，2 h 內(nèi)分離血清（500 ～3 500 r/min 離心5 ～10 min，取上層血清），采用酶聯(lián)免疫吸附劑法檢測(cè)STAT3、VEGF-C、IL-27、Galectin-3 含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理選用SPSS 21.00 統(tǒng)計(jì)軟件，選擇均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、%表示計(jì)量數(shù)據(jù)與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，對(duì)比采用t檢驗(yàn)、卡方χ2分析檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，當(dāng)P＜0.05，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺激素變化對(duì)比 觀察組與對(duì)照組術(shù)后14 d 的 血 清TT3 與TT4 值 低 于 術(shù) 前1 d，（P＜0.05），術(shù)后14 d 觀察組的血清TT3、TT4 與對(duì)照組對(duì)比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者的一般資料對(duì)比Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients ±s

表1 兩組患者的一般資料對(duì)比Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients ±s

組別觀察組對(duì)照組t 或χ2 P 值例數(shù)92 92病灶直徑（cm）1.56±0.12 1.59±0.16 0.236＞0.05年齡（歲）56.77±4.52 56.45±3.89 0.239＞0.05性別（男/女）32/60 26/66 0.322＞0.05體重指數(shù)（kg/m2）21.58±3.25 21.98±4.13 0.224＞0.05病理類型（乳頭狀癌/濾泡狀癌/未分化癌）44/20/28 40/24/28 0.193＞0.05臨床分期（Ⅰ期/Ⅱ期/Ⅲ期）52/20/20 48/24/20 0.244＞0.05病程（年）4.22±0.63 4.10±0.52 0.331＞0.05

表2 兩組患者甲狀腺激素含量手術(shù)前1 d 后對(duì)比Tab.2 Comparison of thyroid hormone levels before and after surgery in both groups ±s

表2 兩組患者甲狀腺激素含量手術(shù)前1 d 后對(duì)比Tab.2 Comparison of thyroid hormone levels before and after surgery in both groups ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)92 92 TT3（nmol/L）術(shù)前1 d 5.97±1.23 5.69±1.31 1.467＞0.05術(shù)后14 d 2.18±0.68 1.78±0.72 3.887＜0.05 t 值25.831 24.428 P 值＜0.05＜0.05 TT4（nmol/L）術(shù)前1 d 252.45±19.43 247.44±18.45 1.793＞0.05術(shù)后14 d 98.24±13.57 78.35±14.11 69.83＜0.05 t 值62.403 69.830 P 值＜0.05＜0.05

2.2 心臟功能指標(biāo)對(duì)比 術(shù)后1年觀察組的LVESV 和LVEDV 顯著低于對(duì)照組，觀察組LVEF顯著比對(duì)照組高，各組間對(duì)比差異顯著（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 肝功能損害情況對(duì)比 術(shù)后1年觀察組的肝損傷發(fā)生率為4.3%，顯著低于對(duì)照組的17.4%（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 STAT3、IL-27、VEGF-C、Galectin-3 變化對(duì)比 觀察組與對(duì)照組術(shù)后14 d 的血清STAT3、IL-27、VEGF-C、Galectin-3 值低于術(shù)前1 d（P＜0.05），術(shù)后14 d 觀察組的血清STAT3、IL-27 值與對(duì)照組對(duì)比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），VEGF-C、Galectin-3 對(duì)比無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

2.5 并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比 術(shù)后3 個(gè)月觀察組的甲狀旁腺功能低下、低鈣血癥、喉返神經(jīng)損傷、切口感染等并發(fā)癥發(fā)生率為6.5%，對(duì)照組為4.3%，兩組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表3 兩組術(shù)后1年心臟功能指標(biāo)對(duì)比Tab.3 Comparison of postoperative cardiac function indicators between the two groups ±s

表3 兩組術(shù)后1年心臟功能指標(biāo)對(duì)比Tab.3 Comparison of postoperative cardiac function indicators between the two groups ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)92 92 LVESV（mm）44.32±6.26 41.36±7.11 3.157＜0.05 LVEDV（mm）55.69±8.12 92.28±7.56 8.554＜0.05 LVEF（%）35.16±8.21 56.48±8.00 16.258＜0.05

表4 對(duì)比兩組患者術(shù)后1年的肝功能損害情況Tab.4 Comparison of postoperative liver function damage between the two groups 例

3 討論

TT3 是甲狀腺激素對(duì)各種靶器官作用的主要激素。血清TT3 濃度反映甲狀腺對(duì)周邊組織的功能優(yōu)于反映甲狀腺分泌狀態(tài)。TT3 是查明早期甲亢、監(jiān)控復(fù)發(fā)性甲亢的重要指標(biāo)，甲亢治療中及甲減早期TT3 呈相對(duì)性增高；T3 型甲亢，部分甲亢患者TT4 濃度正常，TSH 降低，TT3 明顯增。TT4 測(cè)定可用于甲亢、原發(fā)性和繼發(fā)性甲減的診斷以及TSH 抑制治療的監(jiān)測(cè)，表現(xiàn)為含量增加［11-12］。本研究中，術(shù)后14 天兩組患者甲狀腺素TT3 和TT4 均碼較術(shù)前明顯降低，提示兩種手術(shù)均有良好效果，術(shù)后全切組較次全切組甲狀腺素下降更明顯，推測(cè)原因是次全切保留的部分甲狀腺，可繼續(xù)分泌一定的甲狀腺素。

表5 兩組患者血清STAT3、IL-27、VEGF-C、Galectin-3 水平對(duì)比Tab.5 Serum STAT3，IL-27，VEGF-C，Galectin-3 levels in the two groups before and after surgery ±s，pg/mL

表5 兩組患者血清STAT3、IL-27、VEGF-C、Galectin-3 水平對(duì)比Tab.5 Serum STAT3，IL-27，VEGF-C，Galectin-3 levels in the two groups before and after surgery ±s，pg/mL

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)92 92 STAT3術(shù)前1 d 117.39±5.14 115.69±5.69 0.144＞0.05術(shù)后14 d 38.98±4.19 68.44±7.14 9.194＜0.05 IL-27術(shù)前1 d 156.29±34.14 154.20 0.209＞0.05術(shù)后1 4d 102.49±27.49 132.10±30.14 5.659＜0.05 VEGF-C術(shù)前1 d 5.45±0.81 5.32±0.76 1.170＞0.05術(shù)后14 d 0.14±0.04 0.13±0.06 7.111＞0.05 Galectin-3術(shù)前1 d 61.40±8.25 57.29±7.73 0.144＞0.05術(shù)后14 d 52.49±10.11 52.42±8.98 5.977＞0.05

表6 兩組術(shù)后3 個(gè)月并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比Tab.6 Comparison of complications between the two groups after 3 months

甲狀腺功能異?；颊叨喟殡S有心臟功能異常，主要在于患者體內(nèi)缺乏甲狀腺激素的生物效應(yīng)，導(dǎo)致心肌收縮力、外周血流量降低與心排血量降低，引起心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心臟增加。甲亢也可減少心肌內(nèi)血管密度，降低心肌血液供應(yīng)，使得心肌對(duì)兒茶酚胺敏感性減弱，使得心肌發(fā)生非特異性心肌病變，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心律失常［12-13］。本研究顯示術(shù)后1年觀察組的LVESV 和LVEDV 顯著低于對(duì)照組，觀察組LVEF 顯著比對(duì)照組高，各組間對(duì)比差異顯著，這表明應(yīng)用甲狀腺全切除能促進(jìn)患者心臟功能的改善。肝功能觀察組與對(duì)照組術(shù)后1年的肝功能損害發(fā)生率分別為4.3%和17.4%，觀察組低于對(duì)照組，表明甲狀腺全切除的應(yīng)用對(duì)于預(yù)防肝功能損傷的發(fā)生作用顯著。不過(guò)在甲亢合并肝功能損害患者的治療中，其預(yù)后一般較好，在不斷控制甲亢病情的同時(shí)護(hù)肝治療，肝功能損害很快得到恢復(fù)。

STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮作用，STAT3 激活后由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)與誘導(dǎo)基因表達(dá)。STAT3 可參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞凋亡抑制基因的表達(dá)，STAT3 的活化能誘導(dǎo)其靶基因Survivin 的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞凋亡的作用［14］。甲亢的發(fā)病同自身免疫相關(guān)，IL-27 是通過(guò)各種刺激因子包括細(xì)菌和各種炎癥因子刺激產(chǎn)生的，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的激活和刺激成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8 等，增強(qiáng)免疫能力［15-16］。本研究顯示觀察組與對(duì)照組術(shù)后14d 的血清STAT3、IL-27 值低于術(shù)前1 d，術(shù)后14 d 觀察組與對(duì)照組對(duì)比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明甲狀腺全切除腫瘤標(biāo)志物和后機(jī)體免疫反應(yīng)降低，手術(shù)效果良好。

VEGF是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的促進(jìn)血管生成的蛋白，研究顯示甲亢患者體內(nèi)VEGF 水平的高于監(jiān)控者，其原因可能為甲亢時(shí)內(nèi)分泌的紊亂，體內(nèi)生物活性物質(zhì)量的改變，具體機(jī)制尚不清晰。

VEGF 在癌癥患者血清中呈現(xiàn)高表達(dá)，在癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)展起到重要作用，在甲狀腺癌組織及血液呈現(xiàn)高表達(dá)［17-18］。本研究中兩組術(shù)后血清VEGF均大幅降低，但兩組之間比較無(wú)明顯差異，推測(cè)是由于術(shù)后甲亢癥狀減輕對(duì)VEFG 的影響減弱。Galectin-3 參與了包括細(xì)胞生長(zhǎng)，炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)作用，在正常甲狀腺腫不表達(dá)，但在甲亢及甲狀腺癌患者血清及組織中呈現(xiàn)較高表達(dá)，具有一定的陽(yáng)性率，但可作為診斷的標(biāo)志物尚存在爭(zhēng)議，也有報(bào)道認(rèn)為Galectin-3 的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移存在關(guān)聯(lián)［19］。本研究中手術(shù)治療后血清Galectin-3 表達(dá)降低，與已有研究結(jié)果相符。兩組Galectin-3 表達(dá)無(wú)差異，可能由于兩種手術(shù)效果相近，且Galectin-3敏感度不高導(dǎo)致。

兩組并發(fā)癥對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)由于術(shù)后甲狀腺功能缺失后嚴(yán)重受損，兩組患者均需要通過(guò)人工藥物彌補(bǔ)甲狀腺功能缺失，藥物能長(zhǎng)期維持患者體內(nèi)甲狀腺素處于正常水平，因此表現(xiàn)為在藥物作用下并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異有。研究顯示由于次全切的保留甲狀腺組織可能存在代償性分泌作用，可能好刺激甲狀腺細(xì)胞導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，全切相比次全切術(shù)具有更低的復(fù)發(fā)［20］。

綜上，相對(duì)于次全切除術(shù)，全甲狀腺切除術(shù)治療治療原發(fā)性甲亢合并甲狀腺癌具有很好的效果。