非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變狀況與放療敏感性的相關(guān)性

馬灝川 謝波 張為民

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（廣州510010）；2中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科（廣州510010）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，大約50% ～60%的患者確診時(shí)已失去手術(shù)時(shí)機(jī)。放療仍是晚期NSCLC 的不可或缺的治療手段，約60% ～70%晚期NSCLC 患者需要接受放療［1-3］，目前臨床上存在的主要問(wèn)題是缺乏確切可用的放療療效分子預(yù)測(cè)指標(biāo)［4］。

近年來(lái)靶向治療尤其是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）已成為EGFR基因突變晚期NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。研究顯示［5-7］，EGFR 突變狀態(tài)不僅與EGFR-TKIs療效相關(guān)，還可能與放療敏感性密切相關(guān)，EGFR突變型患者放療療效較好。本團(tuán)隊(duì)的前期基礎(chǔ)研究［8］也發(fā)現(xiàn)EGFR 突變型NSCLC 細(xì)胞較野生型細(xì)胞對(duì)放射敏感，提示EGFR 突變狀況可能是放療敏感性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但迄今缺乏確切的臨床研究數(shù)據(jù)支持。因此深入探討EGFR 突變狀態(tài)與放療敏感性的關(guān)系，對(duì)實(shí)現(xiàn)NSCLC 精準(zhǔn)個(gè)體化放療具有重要意義?，F(xiàn)有相關(guān)數(shù)據(jù)［9-10］主要是來(lái)自肺癌腦轉(zhuǎn)移灶放療敏感性與EGFR 相關(guān)性的研究，且EGFR-TKIs 耐藥后對(duì)放療的影響未見(jiàn)報(bào)道。針對(duì)上述問(wèn)題，本研究收集202 例晚期NSCLC 患者進(jìn)行回顧性分析，同時(shí)探討NSCLC 顱外及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶放療療效與EGFR 突變狀態(tài)的關(guān)系，并分析EGFR-TKIs 緩慢耐藥后對(duì)放療敏感性的影響，旨在為晚期NSCLC 放療敏感性提供分子預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2017年10月在廣州軍區(qū)總醫(yī)院接受放療的NSCLC 患者，符合以下入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理確診的III、IV 期NSCLC腺癌患者，性別不限；（2）放療前后行CT、MRI 或全身PET-CT 等檢查，至少有一處影像學(xué)可評(píng)估病灶（直徑＞1 cm）；（3）放療前行EGFR 基因檢測(cè)。同時(shí)滿足排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）臨床資料不完整。經(jīng)篩選后，202 例患者納入本研究，分為EGFR 突變組與EGFR 野生組。兩組間除性別、治療部位、是否聯(lián)合化療存在差異外，分期、年齡、吸煙史、體能評(píng)分等無(wú)差異?；颊叩囊话闩R床資料見(jiàn)表1。

1.2 放療方法 采用瓦里安公司CLINAC 600C/D醫(yī)用直線加速器進(jìn)行三維適型放療，放療參數(shù)：6MV X 線，劑量率300 cGy/min。97 例患者行全腦放療，DT：30 Gy/10 F/2 W，105 例患者行肺部等顱外部位放療，DT：50 ～60 GY/25 ～30 F/5 ～6 W。

1.3 療效評(píng)價(jià) 采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）進(jìn)行評(píng)價(jià)，近期療效指標(biāo)包括：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。本研究主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為放療有效率（ORR），定義為放療結(jié)束后1 個(gè)月局部病灶CR+PR 所占的百分比；本研究的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為局部控制時(shí)間，定義為開(kāi)始放療至放療局部病灶進(jìn)展的時(shí)間。

表1 患者臨床特征Tab.1 The clinical characteristic of patients 例（%）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，放療有效率（局部ORR）之間的比較使用χ2檢驗(yàn)，局部控制時(shí)間使用Kaplan-Meier 繪制生存曲線并接受Log-rank 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR 突變型患者放療療效優(yōu)于野生型患者 EGFR 突變型與野生型患者總體放療有效率（ORR）差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2），EGFR 突變型患者總體的放療局部控制時(shí)間長(zhǎng)于野生型患者（10.9 個(gè)月vs.6.40 個(gè)月，P＜0.01，圖1）。顱內(nèi)病灶，EGFR 突變型與野生型患者放療有效率為68.1%vs.38%（P＜0.05），局部控制時(shí)間為10.41個(gè)月vs.5.23 個(gè)月（P＜0.05）；顱外病灶，EGFR 突變型與野生型患者放療有效率為62.9%vs.39.7%（P＜0.05），局部控制時(shí)間為12.16 個(gè)月vs.7.33 個(gè)月（P＜0.05）。

圖1 EGFR 突變型與野生型的局部控制時(shí)間Fig.1 The local control time of patients with EGFR mutation or EGFR wild type

表2 EGFR 突變型與野生型的放療有效率Tab.2 The radiotherapy response rate of patients with EGFR mutation or EGFR wild type 例（%）

2.2 外顯子突變組間放療療效比較 在EGFR 突變患者中，19 外顯子突變組與21 外顯子突變組患者放療有效率、局部控制時(shí)間（8.78 個(gè)月vs.9.07 個(gè)月）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3、圖2）。

圖2 19 外顯子組與21 外顯子組的局部控制時(shí)間Fig.2 The local control time of 19 and 21 group

2.3 敏感組和耐藥組間放療療效比較 EGFRTKI 敏感組與EGFR-TKI 耐藥組患者的放療有效率、局部控制時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為66.7%vs.53.8%（P＞0.05，表4）和9.44 個(gè)月vs.10.25 個(gè)月（P＞0.05，圖3）。

表3 19 外顯子組與21 外顯子組的放療有效率Tab.3 The radiotherapy response rate of 19 exome group and 21 exome group 例（%）

圖3 EGFR-TKI 敏感組與繼發(fā)耐藥組的局部控制時(shí)間Fig.3 The local control time of EGFR-TKI sensitive group and EGFR-TKI resistant group

表4 EGFR-TKI 敏感組與繼發(fā)耐藥組的放療有效率Tab.4 The radiotherapy response rate of EGFR-TKI sensitive group and resistant group 例（%）

2.4 TKI+放療與單純放療組間放療療效比較EGFR-TKI 緩慢進(jìn)展患者，EGFR-TKI 聯(lián)合放療的有效率和局部控制時(shí)間均顯著優(yōu)于單純放療組：有效率分別76.9%vs.38.39%（P＜0.05，表5），局部控制時(shí)間分別為13.65 個(gè)月vs.9.58 個(gè)月（P＜0.05，圖4）。

表5 TKI+放療與單純放療的放療有效率Tab.5 The radiotherapy response rate of EGFR-TKI+radiotherapy and radiotherapy alone例（%）

3 討論

圖4 TKI+放療與單純放療的局部控制時(shí)間Fig.4 The local control time of EGFR-TKI+radiotherapy and radiotherapy alone

本研究結(jié)果顯示：無(wú)論是顱內(nèi)還是顱外病灶，EGFR 突變患者放療療效均優(yōu)于EGFR 野生型患者?，F(xiàn)有臨床研究大多集中在對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶的探討，如LEE 等［9-10］發(fā)現(xiàn)EGFR 突變者NSCLC 腦轉(zhuǎn)移灶放療后較野生型患者具有更高的局控率（67%vs.50%），可獲得更長(zhǎng)的顱內(nèi)放射無(wú)進(jìn)展生存期（21 mvs.12 m）。對(duì)于肺原發(fā)部位等顱外病灶與EGFR 突變相關(guān)性的研究則較少，MAK 等［11］發(fā)現(xiàn)EGFR 突變型NSCLC 患者顱外病灶經(jīng)放療后，其局部復(fù)發(fā)率顯著低于野生型患者（17.8%vs.41.7%）。本研究對(duì)顱內(nèi)及顱外病灶同時(shí)進(jìn)行了分析，結(jié)果與目前已發(fā)表的臨床研究結(jié)果一致，顯示無(wú)論是顱內(nèi)還是顱外病灶，伴EGFR 突變者其放療有效率較EGFR 野生型者提高20% ～30%，局部控制時(shí)間延長(zhǎng)4 ～5 個(gè)月，且與EGFR 敏感突變類型無(wú)關(guān)，說(shuō)明EGFR 突變狀況與NSCLC 患者的放療療效密切相關(guān)。

目前尚未見(jiàn)有關(guān)EGFR-TKIs 耐藥后是否會(huì)影響放療敏感性的臨床研究報(bào)道。本研究首次對(duì)此進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)EGFR-TKIs 耐藥后，并未影響NSCLC 的放療敏感性，EGFR 突變型NSCLC 耐藥前后的放射敏感性無(wú)差異，均高于EGFR 野生型患者。該結(jié)果與本研究及李靜等［12］的基礎(chǔ)研究結(jié)果相一致。李靜等［12］選取伴有EGFR21 外顯子突變的NSCLC 細(xì)胞株H1975 和H3255，其中H1975 同時(shí)伴有T790M 突變，結(jié)果提示兩株細(xì)胞放療敏感性無(wú)差異。本團(tuán)隊(duì)的前期基礎(chǔ)結(jié)果也顯示，EGFR19外顯子突變的獲得性耐藥細(xì)胞，耐藥后不論有無(wú)T790M 突變其放射敏感性與耐藥前相比無(wú)顯著差別。以上結(jié)果提示在臨床中對(duì)于EGFR-TKIs 耐藥的患者，放療仍是選擇方案之一。

本研究還發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI 緩慢進(jìn)展患者，EGFR-TKIs 聯(lián)合放療療效顯著優(yōu)于單純放療組，可使放療有效率提高一倍，局部控制時(shí)間延長(zhǎng)4 個(gè)月，提示EGFR-TKIs 耐藥后繼續(xù)使用TKI 聯(lián)合放療可使患者局部獲益。EGFR-TKIs 耐藥后的臨床治療模式一直是研究的熱點(diǎn)。PARK 等［13］研究發(fā)現(xiàn)在一線服用厄洛替尼緩慢進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用厄洛替尼可使患者PFS延長(zhǎng)3.1個(gè)月。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EGFR-TKI 治療后局部骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的NSCLC 患者，繼續(xù)EGFR-TKI 聯(lián)合局部骨轉(zhuǎn)移病灶放療，能使患者的骨局部病灶控制時(shí)間延長(zhǎng)，提示EGFRTKIs 可能與放療具有協(xié)同作用［14-15］。

綜上所述，伴EGFR 突變型的晚期NSCLC 患者，無(wú)論顱內(nèi)還是顱外病灶，放療療效優(yōu)于野生型患者，與EGFR 突變類型無(wú)關(guān)，且與耐藥與否無(wú)關(guān)，提示EGFR 突變狀況可能是預(yù)測(cè)放療敏感性的分子指標(biāo)。EGFR-TKI 耐藥后，繼續(xù)EGFR-TKIs 聯(lián)合放療可使患者獲益，其局部有效率、局部控制時(shí)間均優(yōu)于單純放療組。但本研究為回顧性研究且樣本量較小，其確切結(jié)果有待今后開(kāi)展多中心的前瞻性研究加以證實(shí)。