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    銅綠假單胞注射液和順鉑治療結(jié)直腸癌惡性腹腔積液的療效對(duì)比

    2019-06-21 02:10:40王光林王飛飛孟澤松王貴英
    關(guān)鍵詞:假單銅綠單胞菌

    王光林 王飛飛 孟澤松 王貴英

    結(jié)直腸癌是消化道常見(jiàn)腫瘤,近年來(lái)我國(guó)人民飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大變化,脂肪攝入過(guò)多導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈增高趨勢(shì)。我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率居世界第三位[1]。結(jié)直腸癌治療方式是以手術(shù)為主,放化療為輔的綜合治療。盡管針對(duì)結(jié)直腸癌的治療技術(shù)有了很大的進(jìn)步,但是Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的生存率并未見(jiàn)明顯的提升[2]。尤其是存在惡性腹腔積液的結(jié)直腸癌患者。目前,針對(duì)這類患者的有效的治療方式尚不明確。結(jié)直腸癌惡性腹腔積液為結(jié)直腸癌患者晚期的臨床表現(xiàn),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期。因此,探索一種有效的治療結(jié)直腸癌惡性腹腔積液的方案,已經(jīng)成為結(jié)直腸癌惡性腹腔積液患者亟待解決的問(wèn)題。

    免疫治療目前已經(jīng)成為腫瘤治療的方法之一。銅綠假單胞菌注射液-甘露糖敏感性血凝菌毛的銅綠假單胞菌-銅綠假單胞注射液(pseudomonas aeruginosa-mannose sensitive hemagglutinin,PAMSHA)為生物免疫制劑,能夠通過(guò)引起自身免疫反應(yīng),達(dá)到治療腹腔積液的目的[3]。目前本品已經(jīng)在癌惡性胸腔積液,胃癌惡性腹腔積液,卵巢癌惡性腹腔積液等治療中取得可喜的療效[4-5],但銅綠假單胞注射液在結(jié)直腸癌的惡性腹腔積液中的療效尚未可知。本實(shí)驗(yàn)主要是通過(guò)回顧性分析銅綠假單胞注射液和順鉑在結(jié)直腸癌惡性腹腔積液的治療中近期療效和安全性。

    資料與方法

    一、一般資料

    收集2016年1月至2017年12月期間就診于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院,符合入組標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌惡性腹腔積液的患者49例。其中男性20例,女性29例;年齡25~77歲,17例小于或等于60歲,32例大于60歲。見(jiàn)表1。

    表1 銅綠組與順鉑組臨床資料對(duì)比情況(例)

    二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)結(jié)直腸原發(fā)癌有明確的病理診斷;(2)初診時(shí)腹部B超證實(shí)存在腹腔積液為中-大量腹腔積液,且腹腔積液找到癌細(xì)胞,血清白蛋白水平≥35 g/L;(3)有完整的臨床及隨訪資料;(4)血常規(guī)及肝腎功能結(jié)果正常,無(wú)化療禁忌;(5)自愿加入本次臨床實(shí)驗(yàn),并簽署相關(guān)知情同意書。

    2.病例排除標(biāo)準(zhǔn):(1)一般情況差,不能耐受本次治療;(2)精神疾患等不能配合本次治療者;(3)預(yù)期生存期<3個(gè)月者;(4)排除合并其他原發(fā)腫瘤。

    三、腹腔積液的診斷和評(píng)價(jià)

    超聲是主要的診斷和評(píng)價(jià)方法。腹腔積液量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:少量積液局限于腸間隙或盆腔,前后徑2~4 cm;中量積液分布于中、下腹部,前后徑5~7 cm;大量積液分布全腹腔臟器周圍,最深處前后徑 8~10 cm[4]。

    四、研究方法

    本臨床試驗(yàn)為回顧性研究,回顧性分析了2016年1月至2017年12月就診于本院確診為結(jié)直腸癌伴惡性腹腔積液的患者,所有入組患者均經(jīng)B超定位后行腹腔穿刺置單腔中心靜脈導(dǎo)管,在置管后1~3天內(nèi)盡可能引流腹腔積液,然后給予常規(guī)腹腔內(nèi)給藥。銅綠組:給予銅綠假單胞注射液1 mL×10支+100 mL生理鹽水(40~42 ℃)腹腔灌注,第1、3、5天給藥,7天1個(gè)周期,共2個(gè)周期,同期給予mFOLFOX6全身化療。順鉑組:順鉑50 mg/m2+100 mL生理鹽水(40~42 ℃)腹腔給藥,第一天給藥,7天為一個(gè)周期,共2個(gè)周期,同期給予mFOLFOX6全身化療。4周后再次行B超檢查,測(cè)量腹腔積液最大深度。

    五、治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO(1981)制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定:(1)完全緩解:腹腔積液完全消失,持續(xù)4周以上;(2)部分緩解:腹腔積液較治療前減少50%以上(以B超檢查所見(jiàn)積液最大深徑為準(zhǔn)),持續(xù)4周;(3)疾病穩(wěn)定:腹腔積液較治療前較少不足50%或增加不超過(guò)25%(以B超檢查所見(jiàn)積液最大深徑為準(zhǔn));(4)疾病進(jìn)展:腹腔積液較治療前增加超過(guò)25%以上。本實(shí)驗(yàn)治療有效定義為完全緩解和部分緩解總和,治療無(wú)效定義為疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展的總和。

    生活質(zhì)量(QOL)的評(píng)估參考KPS評(píng)分的變化。以治療后KPS增加大于等于10分為生活質(zhì)量有改善,增加小于10或減少的為生活質(zhì)量未改善。

    記錄并統(tǒng)計(jì)兩組治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

    六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    使用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),銅綠組和順鉑組的入組患者的臨床基本情況,組間比較采用卡方檢驗(yàn),銅綠組與順鉑組兩組療效及生活質(zhì)量的對(duì)比及治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生率對(duì)比采用卡方檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、銅綠組和順鉑組的治療療效及生活質(zhì)量的改善情況

    1.治療療效:銅綠組19例患者有效,12例患者無(wú)效,順鉑組5例患者治療有效,13例患者無(wú)效(χ2=5.118,P=0.024),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明銅綠假單胞注射液能有效控制結(jié)直腸癌惡性腹腔積液,有效率顯著高于順鉑。見(jiàn)表2。

    2.生活質(zhì)量的改善情況:銅綠組22例患者生活質(zhì)量發(fā)生改善,9例患者生活質(zhì)量未發(fā)生改善。順鉑組7例患者生活質(zhì)量發(fā)生明顯改善,11例患者生活質(zhì)量無(wú)明顯改善,銅綠組生活改善情況顯著高于順鉑組(χ2=6.586,P=0.028),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    二、銅綠組與順鉑組治療過(guò)程中不良反應(yīng)

    在結(jié)直腸癌惡性腹腔積液治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng),銅綠組有12例患者出現(xiàn)發(fā)熱,順鉑組中2例患者出現(xiàn)發(fā)熱,銅綠組在治療過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱的概率顯著高于順鉑組(χ2=4.250,P=0.035),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。銅綠組1例患者出現(xiàn)腹痛,順鉑組6例患者出現(xiàn)腹痛,銅綠組發(fā)生腹痛的幾率顯著低于順鉑組(χ2=8.430,P=0.004),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。銅綠組無(wú)腹腔感染的情況出現(xiàn),而順鉑組有2例,銅綠組發(fā)生腹腔感染的幾率與順鉑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.591,P=0.058)。銅綠組及順鉑組在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象。見(jiàn)表3。

    表2 銅綠組與順鉑組療效與生活質(zhì)量的改善情況(例)

    表3 銅綠組與順鉑組不良反應(yīng)的情況(例)

    討 論

    晚期結(jié)直腸癌侵犯腹膜可出現(xiàn)惡性腹腔積液[6],機(jī)制大致有如下幾點(diǎn):①腫瘤浸潤(rùn)引起周圍炎性反應(yīng),導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加,組織液外滲;②癌栓阻塞血管,組織液回流受阻;③腫瘤消耗大量營(yíng)養(yǎng),導(dǎo)致機(jī)體低蛋白血癥,影響組織液回流。惡性腹腔積液患者預(yù)后較差,有效控制惡性腹腔積液有利于提高患者生存質(zhì)量。目前惡性腹腔積液的處理手段主要有:反復(fù)抽液[7]、濃縮腹腔積液回輸[8]、利尿治療、抗菌肽[9]、腹腔熱灌注[10]等,但療效不是很理想,給患者心理及生理造成嚴(yán)重影響,患者常因此失去治療信心,臨床處理比較棘手,因此探索能有效治療結(jié)直腸癌惡性腹腔積液的方法,成為治療結(jié)直腸癌惡性腹腔積液亟待解決的問(wèn)題。

    免疫療法在腫瘤治療中揮著越來(lái)越重要的作用[11-12],成為腫瘤治療的一個(gè)新的選擇,而且在惡性腹腔積液的治療中也表現(xiàn)出明顯療效[13]。銅綠假單胞注射液具有免疫調(diào)節(jié)功能,廣泛應(yīng)用于抗炎、抗感染甚至抗腫瘤的治療中[14-15]。研究表明,銅綠假單胞桿菌注射液-銅綠假單胞菌甘露糖敏感血凝素PA-MSHA可通過(guò)激活樹突狀細(xì)胞(DCs)、抗原提呈細(xì)胞(APCs)和自然殺傷細(xì)胞(NKs),刺激細(xì)胞增殖和分化,增加抗原呈遞功能[16],PA-MSHA通過(guò)Toll樣受體通路,來(lái)激活機(jī)體固有免疫,增強(qiáng)機(jī)體免疫力[17]。

    研究表明,銅綠假單胞注射液已成功應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療中,通過(guò)固有免疫如Toll樣受體通路及其他通路,發(fā)揮抗腫瘤的作用。Liu等[18]采用PA-MSHA與人乳腺癌細(xì)胞系共培養(yǎng),其研究結(jié)果表明不同濃度的PA-MSHA均可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡,影響細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制,使細(xì)胞停滯于G0-G1期,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡蛋白:Caspase 3,8,9和Fas蛋白表達(dá)。Xu等[19]研究發(fā)現(xiàn),PA-MSHA疫苗可通過(guò)IRE1信號(hào)通路誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞自噬。通過(guò)抑制細(xì)胞自噬作用可增強(qiáng)PA-MSHA對(duì)乳腺癌細(xì)胞株的殺傷作用。在IRE1基因敲除小鼠異種移植動(dòng)物模型中,PA-MSHA表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤抑制作用。表明PA-MSHA聯(lián)合抑制自噬藥物可能是治療乳腺癌的一種很有前景的治療策略。研究人員發(fā)現(xiàn),銅綠假單胞菌制劑可通過(guò)Nrf2/p62通路抑制對(duì)阿霉素耐藥的乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[20]。研究發(fā)現(xiàn)PA-MSHA可應(yīng)用于膀胱癌的治療[21],PA-MSHA可通過(guò)與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞相互作用,抑制膀胱癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。銅綠假單胞注射液有望成為肝細(xì)胞性肝癌的治療新方案[22]。PA-MSHA與肝細(xì)胞、肝癌細(xì)胞共培養(yǎng),可通過(guò)EGFR/Akt/IκBβ/NF-κB信號(hào)通路,下調(diào)癌細(xì)胞cyclins D1,cyclins E蛋白的表達(dá),使得細(xì)胞周期停滯,明顯降低癌細(xì)胞的活性、侵襲性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力;同時(shí)采用銅綠假單胞注射液處理肝細(xì)胞肝癌荷瘤小鼠,能夠抑制腫瘤組織的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,降低癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Li等[23]研究了PA-MSHA在肺癌和惡性淋巴瘤中的安全性及有效性,共招募88例惡性淋巴瘤患者和89例肺癌患者。實(shí)驗(yàn)組均接受化療+PA-MSHA疫苗,對(duì)照組只給予化療。結(jié)果顯示,銅綠假單胞注射液在惡性淋巴瘤患者綜合免疫的有效率為77.78%,肺癌患者綜合免疫的有效率為84.09%。不良反應(yīng)5例,其中1例給予內(nèi)科治療,另1例自動(dòng)恢復(fù)。表明PA-MSHA疫苗作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑,可提高腫瘤的治療效果,且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

    目前銅綠假單胞注射液已經(jīng)應(yīng)用惡性胸腔積液,胃癌惡性腹腔積液,卵巢癌惡性腹腔積液等惡性胸腹腔積液的治療中,研究表明其能有效的抑制惡性胸腹腔積液的產(chǎn)生,顯現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[24]。但銅綠假單胞注射液在結(jié)直腸癌惡性腹腔積液中的安全性及有效性尚未可知。

    本臨床試驗(yàn)主要是通過(guò)對(duì)照分析銅綠假單胞注射液和順鉑在結(jié)直腸癌惡性腹腔積液的治療中近期療效和安全性。本研究結(jié)果顯示,銅綠假單胞注射液能有效控制結(jié)直腸癌惡性腹腔積液,31例采用銅綠假單胞菌注射液治療的患者中,19例患者的腹腔積液癥狀得到明顯改善,有效率達(dá)61.29%,顯著高于順鉑組(P=0.024);銅綠組患者生活質(zhì)量得到明顯改善,31例采用銅綠假單胞菌注射液治療的患者中,22例患者的生活質(zhì)量得到明顯改善,顯著高于順鉑組(P=0.028)。在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),如發(fā)熱、腹痛及腹腔感染,都在可控范圍,無(wú)因不良反應(yīng)而致死病例和中途放棄治療的病例。銅綠組因其調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的特性,常在治療過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱癥狀,31例患者中有12例患者(38.7%)出現(xiàn)發(fā)熱癥狀,顯著高于順鉑組(11.11%;P=0.039)。但發(fā)熱癥狀均在可控范圍,給予物理降溫、非甾體類藥物后,體溫均可恢復(fù)正常,無(wú)惡性高熱病例。銅綠假單胞注射液屬于生物制劑,在激發(fā)機(jī)體免疫的過(guò)程中,機(jī)體通過(guò)升高體溫,提高機(jī)體免疫力,從而發(fā)揮治療作用,因此銅綠組的患者通常出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。腹痛和腹腔感染的發(fā)生率在治療過(guò)程中發(fā)生率低,且無(wú)惡性不良事件發(fā)生。銅綠組腹痛發(fā)生率僅為3.2%,順鉑組為33.33%,銅綠組未出現(xiàn)腹腔感染和骨髓抑制的病例。驗(yàn)證了銅綠假單胞桿菌注射液在治療結(jié)直腸癌惡性腹腔積液過(guò)程中的安全性。

    本研究結(jié)果顯示,銅綠假單胞菌注射液對(duì)于結(jié)直腸癌惡性腹腔積液患者近期療效確切,能明顯改善患者近期生活質(zhì)量,且不良反應(yīng)都在可控范圍,在療效方面優(yōu)于順鉑。研究表明,銅綠假單胞注射液是治療結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液安全、有效的治療手段。銅綠假單胞菌制劑聯(lián)合同期mFOLFOX6方案化療有望成為結(jié)直腸癌惡性腹腔積液治療的新手段,為惡性腹腔積液的全身治療提供了新的思路。由于本試驗(yàn)納入的病例數(shù)量有限,需大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證銅綠假單胞菌在結(jié)直腸癌惡性腹腔積液中的療效。

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