胃腸道外間質(zhì)瘤預(yù)后因素分析

鄭國(guó)良 鄭志超 趙巖

胃腸間質(zhì)瘤是獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，起源于胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞（intestinal cells of Cajal，ICC）或具有ICC分化傾向的多潛能干細(xì)胞的腫瘤。約占全部消化道惡性腫瘤的1%［1］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道了表達(dá)CD117的來(lái)源于網(wǎng)膜和腸系膜的原發(fā)性腫瘤，命名為胃腸道外間質(zhì)瘤（extragastrointestinal stromal tumor，EGIST），發(fā)病率僅為胃腸道間質(zhì)瘤的1.5%～6.0%［2-3］，其組織形態(tài)、免疫表型等與胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）相似，且與GIST具有相似的突變位點(diǎn)和突變頻率，但起源于腹腔或腹膜后腔的軟組織，與腸壁或內(nèi)臟漿膜面無(wú)關(guān)。EGIST常發(fā)生在系膜、網(wǎng)膜、腹膜、縱隔和胰腺等［4］，大多數(shù)被認(rèn)為是惡性的，但由于其在臨床上較為罕見(jiàn)，現(xiàn)有的文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道，對(duì)EGIST的發(fā)病率、預(yù)后和遺傳背景尚缺少大樣本的系統(tǒng)研究［5-6］。本研究通過(guò)對(duì)遼寧省腫瘤醫(yī)院2008年1月至2017年5月間收治的47例胃腸道外間質(zhì)瘤患者的臨床及隨訪(fǎng)資料進(jìn)行回顧性分析，探討胃腸道外間質(zhì)瘤的臨床特征、手術(shù)治療及影響其預(yù)后的因素。

資料與方法

一、一般資料

EGIST患者男性25例（53.2%），女性22例（46.8%），年齡26～82歲，平均年齡為（56.32±12.28）歲。腫瘤直徑4.5～36.0 cm，平均直徑為（13.44±6.61）cm，其中直徑≥10 cm者32例（68.1%）。腫瘤發(fā)生部位：系膜17例（36.2%），腹膜后16例（34%），網(wǎng)膜11例（23.4%），盆腔3例（6.4%）。同時(shí)納入本中心254例GIST患者資料進(jìn)行對(duì)比。

二、臨床特征

首發(fā)癥狀包括腹部包塊13例（27.7%），體檢發(fā)現(xiàn)12例（25.5%），腹脹8例（17%），腹痛7例（14.9%），腹部不適4例（8.5%），大便性狀改變3例（6.4%）。

三、治療方法

本組47例患者均行手術(shù)治療，且術(shù)前未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤獲得完整切除（R0）25例（53.2%），非R0切除22例（46.8%）。淋巴結(jié)清掃11例，均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后接受甲磺酸伊馬替尼（400 mg/d，瑞士諾華制藥公司）至少1年者共26例，剩余21例未行術(shù)后靶向治療（因經(jīng)濟(jì)等原因者15例，無(wú)法耐受副反應(yīng)而中斷服藥者6例）。

四、隨訪(fǎng)

所有病例通過(guò)電話(huà)和門(mén)診進(jìn)行隨訪(fǎng)，主要觀(guān)察：總生存率（OS），末次隨訪(fǎng)日期為2018年3月15日。生存時(shí)間定義為自手術(shù)治療之日至末次隨訪(fǎng)日或死亡日的時(shí)長(zhǎng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier曲線(xiàn)計(jì)算生存率，影響生存率采用Log rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、術(shù)后病理結(jié)果

本研究對(duì)47例EGISTs的臨床病理的因素如年齡、性別、腫瘤大小、組織學(xué)類(lèi)型、核分裂像、CD117表達(dá)、CD34表達(dá)、Dog-1表達(dá)、是否壞死、改良NIH危險(xiǎn)度分級(jí)與我們中心的254例胃腸間質(zhì)瘤對(duì)比（表1）。結(jié)果表明，兩組在年齡（χ2=6.394，P＜0.011），腫瘤大?。é?=60.941，P＜0.001），組織學(xué)類(lèi)型（χ2=30.081，P＜0.001），CD117表達(dá)（χ2=52.99，P＜0.001），CD34表達(dá)（χ2=37.21，P＜0.001）和Dog-1表達(dá)（χ2=24.57，P＜0.001），是否壞死（χ2=10.38，P=0.006），改良NIH危險(xiǎn)度分級(jí)（χ2=56.12，P＜0.001）之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、生存分析

總體預(yù)后，本組病例術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間10～136個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間38個(gè)月，全組患者1、2、3年生存率分別為84.6%、78.3%、63.4%（如圖1）。患者因EGIST進(jìn)展死亡16例（34%），失訪(fǎng)者2例。25例接受R0切除的患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移4例（1.6%），其中2例為腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，1例小腸單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，1例肝轉(zhuǎn)移。

三、預(yù)后因素分析

本組47例EGIST患者R0切除患者的生存率明顯高于非R0切除患者（χ2=5.104，P=0.024）。（如圖2）。其中，25例R0切除的患者顯示不同核分裂像（如圖3）、不同腫瘤直徑大?。ㄈ鐖D4）、是否伴壞死（如圖5）與預(yù)后未體現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.067，P=0.151；χ2=1.355，P=0.244；χ2=0.912，P=0.34）。

表1 EGIST和GIST的臨床病理參數(shù)比較（例）

圖1 EGIST患者的總生存曲線(xiàn)

圖2 EGIST患者腫瘤是否R0切除的生存曲線(xiàn)。

討 論

胃腸道間質(zhì)瘤可以發(fā)生在消化道的任意部位，從食管到結(jié)直腸，約有60%的胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生于胃，約30%發(fā)生于小腸，約5%發(fā)生于結(jié)直腸和食道，僅有5%發(fā)生在胃腸道外的網(wǎng)膜、腸系膜、盆腔等部位［4］。本組EGIST共47例，占同時(shí)期遼寧省腫瘤醫(yī)院收治GIST的6.7%，所占比例略高于文獻(xiàn)報(bào)道。胃腸道外間質(zhì)瘤的發(fā)病無(wú)明顯性別傾向，與胃間質(zhì)瘤相似，男性與女性比為1.13:1。發(fā)病年齡與胃間質(zhì)瘤相比明顯小，59歲以下的患者占61.7%，中位年齡為56.3歲。胃腸道間質(zhì)瘤的臨床癥狀及體征沒(méi)有特異性，而本組EGIST的臨床癥狀以腹部包塊、體檢、腹脹、腹痛等為主，幾乎沒(méi)有惡心、嘔吐或消化道出血等消化道癥狀。Steigen等［7］研究認(rèn)為，不同部位的胃腸道間質(zhì)瘤其臨床表現(xiàn)不同，就診時(shí)癥狀不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。本組病例將47例EGIST按照部位分為系膜17例，腹膜后16例，網(wǎng)膜11例，盆腔3例。

圖3 R0切除的EGIST患者腫瘤不同核分裂象的生存曲線(xiàn)。注：χ2=2.067，P=0.151

圖4 R0切除的EGIST患者腫瘤不同大小的生存曲線(xiàn)。注：χ2=1.355，P=0.244

外科手術(shù)切除是無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移EGIST的標(biāo)準(zhǔn)治療，而將腫瘤完整切除是治療的關(guān)鍵，手術(shù)目標(biāo)盡量達(dá)到R0切除，這也是腫瘤治療的普遍性共識(shí)。EGIST患者就診時(shí)腫瘤較大，常廣泛侵犯腹腔內(nèi)鄰近組織器官，甚至部分患者已有腹腔種植結(jié)節(jié)，此時(shí)很難達(dá)到R0切除。我們將二者進(jìn)行了對(duì)比發(fā)現(xiàn)，R0切除較非R0切除的患者生存率顯著提高。

圖5 R0切除的EGIST患者腫瘤有無(wú)壞死的生存曲線(xiàn)。注：χ2=0.912，P=0.34

胃腸道間質(zhì)瘤可發(fā)生于黏膜下、肌層或漿膜下［8］，以發(fā)生于外部肌層向腔外生長(zhǎng)從而表現(xiàn)為腔外型者多見(jiàn)。腹腔的空間很大［9］，因此發(fā)生于這些部位的EGIST患者，癥狀隱匿，不易診斷，首次就診時(shí)腫瘤體積往往較大。當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，由于腫瘤供血不足就表現(xiàn)為腫瘤內(nèi)部的囊變和壞死。本組R0切除的25例患者中出現(xiàn)囊性壞死的患者有14例，占56%，比例明顯高于同期我中心胃GIST（P=0.006）。生存分析顯示，腫瘤未出現(xiàn)囊性出血壞死的患者預(yù)后盡管優(yōu)于腫瘤出血壞死的患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

在腫瘤大小方面，大于10 cm的EGIST明顯多于胃GIST，可能因?yàn)镋GIST發(fā)生的部位有足夠的空間供腫瘤生長(zhǎng)，所以腫瘤經(jīng)過(guò)很長(zhǎng)一段時(shí)間后才出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，診斷時(shí)多數(shù)腫瘤直徑通常大于10 cm，從而也導(dǎo)致危險(xiǎn)度分級(jí)明顯高于胃GIST。而在25例R0切除的EGIST患者中，不同腫瘤大小與生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

由于胃腸道外間質(zhì)瘤病例數(shù)少，目前現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不能對(duì)EGIST患者的預(yù)后和生存作出明確判斷，但比較公認(rèn)的是：核分裂像可以作為預(yù)測(cè)預(yù)后的因素。核分裂像越高或腫瘤壞死提示預(yù)后不良。本組研究結(jié)果雖未體現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但也體現(xiàn)了這種趨勢(shì)。

雖然EGIST發(fā)病率較低，對(duì)于其生物學(xué)特性及治療尚缺乏大樣本證實(shí)，我們認(rèn)為在評(píng)估EGIST預(yù)后時(shí)需結(jié)合是否R0切除、腫瘤大小、核分裂像、腫瘤有無(wú)出血壞死等因素進(jìn)行綜合考慮。