華法林聯(lián)合通心絡(luò)膠囊對(duì)非瓣膜性房顫的抗凝療效和安全性分析

蘇福娣 何蕓

[摘要]目的 研究華法林聯(lián)合通心絡(luò)膠囊對(duì)非瓣膜性心房纖顫的抗凝效果和安全性。方法 選取2015年10月～2016年12月我院就診且入選前尚未進(jìn)行抗凝和抗血小板治療的非瓣膜性心房纖顫患者100例，分為聯(lián)合通心絡(luò)組（52例）和純?nèi)A法林組（48例）。兩組均規(guī)范服用華法林，聯(lián)合通心絡(luò)組患者加服通心絡(luò)膠囊0.78 g/次，每日3次。取治療第2、4、8周3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，觀察兩組華法林的使用劑量、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR值），同時(shí)記錄血栓事件和出血事件。結(jié)果 治療第2、4、8周聯(lián)合通心絡(luò)組服用華法林的劑量低于純?nèi)A法林組（P<0.05）； 第2周兩組的INR值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；第4、8周聯(lián)合通心絡(luò)組的INR值高于純?nèi)A法令組（P<0.05）；兩組INR的離異度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者均無發(fā)生血栓事件；兩組出血事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 與單用華法林比較，華法林聯(lián)合通心絡(luò)膠囊可增強(qiáng)非瓣膜性心房纖顫患者的抗凝效果，未明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞]心房纖顫；通心絡(luò)膠囊；華法林

[中圖分類號(hào)] R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（a）-0040-04

[Abstract] Objective To study the anticoagulant effect and safety of Warfarin combined with Tongxinluo Capsule on non-valvular atrial fibrillation. Methods A total of 100 patients with non-valvular atrial fibrillation admitted to our hospital from October 2015 to December 2016 who had not undergone anticoagulation and antiplatelet therapy before this study were enrolled and divided into the combined Tongxinluo group （52 cases） and the simple Warfarin group （48 cases）. The two groups were given standardized Warfarin， and the patients in the combined Tongxinluo group were given Tongxinluo Capsules 0.78 g/time， 3 times a day. At the 2nd， 4th， and 8th week of treatment， the doses of Warfarin and the international normalized ratio （INR） were observed， and thrombotic events and bleeding events were recorded. Results The doses of Warfarin in the combined Tongxinluo group were lower than those in the simple Warfarin group at the 2nd， 4th， and 8th week of treatment （P<0.05）. There was no significant difference in INR between the two groups in the second week （P>0.05）. In the 4th and 8th week， the INR value of the combined Tongxinluo group was higher than that of the simple Warfarin group （P<0.05）. There was no significant difference in the INR divergence between the two groups （P>0.05）. There were no thrombotic events in the two groups. The incidence of bleeding events was not statistically significant between the two groups （P>0.05）. Conclusion Compared with Warfarin alone， Warfarin combined with Tongxinluo Capsules can enhance the anticoagulant effect of patients with non-valvular atrial fibrillation， and does not significantly increase the risk of bleeding.

[Key words] Atrial fibrillation； Tongxinluo Capsules； Warfarin

心房纖顫是常見的心律失常疾病，在我國(guó)30～85歲人群的患病率為0.77%[1]，其中80歲以上人群的患病率高達(dá)7.5%以上[2]。非瓣膜性心房纖顫占心房纖顫患者的絕大多數(shù)。血管栓塞性并發(fā)癥是心房纖顫致死、致殘的最主要原因，腦卒中是其中最為常見的類型。在非瓣膜性心房纖顫患者中，缺血性腦卒中的年發(fā)生率約為5.0%，是無房顫患者的2～7倍。不同類型的房顫（持續(xù)性房顫、長(zhǎng)期持續(xù)性房顫、陣發(fā)性房顫）發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是相當(dāng)?shù)腫3-4]。華法林是心房纖顫抗凝治療的有效藥物（Ⅰ類推薦，證據(jù)等級(jí)A），有研究顯示，與安慰劑對(duì)比，華法林可使腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度降低64%，每年腦卒中的發(fā)病絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降2.7%，全因死亡率下降26.0%[4]。通心絡(luò)膠囊是一種具有降血脂、抗凝和保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定易損斑塊等功能的中成藥，廣泛用于缺血性心血管疾病的治療和預(yù)防上。國(guó)內(nèi)有研究顯示，通心絡(luò)膠囊可明顯降低凝血酶活性和血漿纖維蛋白原濃度[5-6]。在臨床工作中經(jīng)常遇見有心房纖顫的患者在使用華法林抗凝的同時(shí)使用通心絡(luò)治療心血管疾病的情況。關(guān)于華法林與通心絡(luò)聯(lián)合使用對(duì)非瓣膜性心房纖顫的抗凝效果和安全性的研究國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少，本研究通過觀察華法林聯(lián)合通心絡(luò)膠囊對(duì)非瓣膜性心房纖顫的抗凝效果和血栓事件、出血事件，旨在探討華法林聯(lián)合通心絡(luò)膠囊對(duì)非瓣膜性心房纖顫抗凝的臨床有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年10月～2016年12月我院門診或住院就診的非瓣膜性心房纖顫且入選前尚未進(jìn)行抗凝和抗血小板治療的患者，按中國(guó)心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范[7]CHADS2評(píng)分[非瓣膜性房顫患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，內(nèi)容包括心力衰竭（C）、高血壓（H）、年齡（A）>75歲、糖尿病（D）、腦卒中或TIA 史（S2），簡(jiǎn)稱CHADS2評(píng)分]、HAS-BLED評(píng)分[出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，內(nèi)容包括高血壓（H）、腎或肝功能異常（A）、腦卒中史（S）、出血（B）、INR 波動(dòng)大（L）、老年（>65 歲）（E）、合并用藥或酗酒（D），簡(jiǎn)稱HAS-BLED評(píng)分]，選取CHADS2評(píng)分≥2分同時(shí)HAS-BLED評(píng)分<3分，無抗凝禁忌證患者100例。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙伴有出血傾向、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害、嚴(yán)重高血壓尚未控制、活動(dòng)性潰瘍、育齡期婦女。根據(jù)患者病情、藥物耐受性、患者意愿分成兩組，聯(lián)合通心絡(luò)組52例[男25例，女27例；平均年齡（67.5±5.4）歲]，純?nèi)A法林組48例[男24例，女24例；平均年齡（65.5±6.3）歲]，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

兩組均按中國(guó)心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范使用華法林，規(guī)范監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）并據(jù)此調(diào)整華法林劑量。聯(lián)合通心絡(luò)組患者在服用華法林的基礎(chǔ)之上，增服通心絡(luò)膠囊0.78 g/次（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z1998，規(guī)格：每粒裝0.26 g），每日3次。在治療第2、4、8周進(jìn)行隨訪。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療第2、4、8周患者的華法林服用劑量，同時(shí)檢測(cè)凝血功能，記錄3個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者的INR值。隨訪中同時(shí)記錄血栓事件（腦栓塞和明確的體循環(huán)動(dòng)脈栓塞）、輕微出血事件（包括：鼻出血、牙齦出血、皮膚或黏膜瘀斑）、嚴(yán)重出血事件（包括：顱內(nèi)出血、消化道出血、肉眼血尿、咯血）。如出現(xiàn)出血事件則按中國(guó)心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范進(jìn)行處理，嚴(yán)重出血事件則終止該病例的研究觀察。聯(lián)合通心絡(luò)組有1例患者在第6周時(shí)出現(xiàn)消化道出血，經(jīng)我院消化內(nèi)科治愈出院。同時(shí)進(jìn)行INR值離異度分析：在治療2、4、8周連續(xù)3次進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)，取INR值進(jìn)行離異度計(jì)算，離異度越高，提示INR越不穩(wěn)定。INR離異度CV=■×100%（注：CV表示總的離異度，Si表示連續(xù)三次測(cè)量的INR值的標(biāo)準(zhǔn)差；Xi表示連續(xù)三次測(cè)量的INR值的均數(shù)，n為各組例數(shù)）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者華法林服用劑量的比較

治療第2、4、8周聯(lián)合通心絡(luò)組患者服用的華法林劑量低于純?nèi)A法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者凝血功能監(jiān)測(cè)中INR值的比較

第2周時(shí)，兩組患者的INR值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；第4周時(shí)聯(lián)合通心絡(luò)組的INR值高于純?nèi)A法林組（P<0.05）；第8周聯(lián)合通心絡(luò)組的INR值高于純?nèi)A法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者INR值離異度的比較

聯(lián)合通心絡(luò)組的INR值離異度為18.3%，與純?nèi)A法林組的25.4%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義﹙P>0.05﹚。

2.4兩組患者血栓事件發(fā)生情況的比較

隨訪8周，兩組均無發(fā)生血栓事件。

2.5兩組患者出血事件發(fā)生情況的比較

隨訪8周，聯(lián)合通心絡(luò)組發(fā)生9例出血事件，其中嚴(yán)重出血事件1例，為消化道出血，輕微出血事件8例，分別為牙齦出血3例，皮下瘀斑4例，鼻出血1例；純?nèi)A法林組發(fā)生4例出血事件，均為皮下瘀斑，無嚴(yán)重出血事件發(fā)生。聯(lián)合通心絡(luò)組出血事件發(fā)生率為17.31%（9/52），純?nèi)A法林組出血事件發(fā)生率為8.33%（4/48），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.777，P=0.182）。

3討論

非瓣膜性心房纖顫因心房缺乏有效的收縮和舒張運(yùn)動(dòng)，易導(dǎo)致心房?jī)?nèi)血栓形成，這種心源性栓子是引起腦卒中和外周血管栓塞的重要危險(xiǎn)因素。抗凝是預(yù)防心房纖顫引起血栓栓塞的有效措施。華法林是經(jīng)典抗凝藥物，因其使用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足、價(jià)格便宜，在臨床中廣泛應(yīng)用。通心絡(luò)膠囊是一種具有降血脂、抗凝和保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定易損斑塊功能的中成藥，也廣泛用于缺血性心血管疾病的治療和預(yù)防上。在臨床工作中經(jīng)常遇見有心房纖顫的患者在使用華法林抗凝的同時(shí)使用通心絡(luò)治療心血管疾病的情況。國(guó)內(nèi)有研究顯示通心絡(luò)膠囊可明顯降低凝血酶活性和血漿纖維蛋白原濃度[7-8，11-12]。關(guān)于華法林與通心絡(luò)聯(lián)合使用對(duì)非瓣膜性心房纖顫的抗凝效果和安全性的研究國(guó)內(nèi)極少報(bào)道。

本研究結(jié)果提示，華法林與通心絡(luò)膠囊聯(lián)合運(yùn)用時(shí)增加抗凝效果，使用較低劑量華法林即可維持INR在目標(biāo)水平。原因考慮與下列因素有關(guān)：凝血相關(guān)因子Ⅱ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子前體需要通過還原型維生素K作用其N-末端谷氨酸殘基發(fā)生γ-羧化，然后才具備促凝生物活性。羧化作用可使凝血因子發(fā)生鈣離子依耐性構(gòu)象改變，提高凝血輔因子與磷脂表面的結(jié)合能力，加速血液凝固。華法林是香豆素類抗凝血藥，香豆素類藥物通過抑制環(huán)氧化維生素K還原酶，而抑制環(huán)氧化維生素K還原為維生素K，進(jìn)而抑制維生素K還原為還原型維生素K，從而影響Ⅱ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子前體部分羧基化或脫羧基化而發(fā)揮抗凝作用[8-10，13-15]。凝血酶原時(shí)間（PT）常用來檢測(cè)華法林的抗凝效果，其反映凝血酶原、凝血因子Ⅶ和Ⅹ的抑制程度。INR是不同的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的PT值經(jīng)過凝血活酶的國(guó)際敏感指數(shù)校正后的數(shù)值。通心絡(luò)膠囊中因含有水蛭，而水蛭素對(duì)凝血酶有極強(qiáng)的抑制作用。所以在華法林抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的同時(shí)，通心絡(luò)膠囊中含有的水蛭素抑制凝血酶，兩者協(xié)同作用增強(qiáng)其在非瓣膜性心房纖顫中的抗凝作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組的INR離異度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示華法林聯(lián)合通心絡(luò)膠囊未影響抗凝的不穩(wěn)定性；同時(shí)華法林聯(lián)合通心絡(luò)膠囊對(duì)非瓣膜性心房纖顫患者進(jìn)行抗凝治療在增加抗凝的效果的同時(shí)并未明顯增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。為今后研究非瓣膜性心房纖顫的中西醫(yī)結(jié)合心腦血管二級(jí)防治提供思路。

本研究仍存在不足，因研究經(jīng)費(fèi)的限制，在隨訪中未將患者的D-二聚體、B型腦利尿鈉肽等反應(yīng)凝血功能和心功能的指標(biāo)納入研究；因時(shí)間和人力限制，本研究樣本量小、且隨訪時(shí)間短，未能顯示華法林聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療在血栓預(yù)防事件上的差異；今后可擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間深化該方面研究，為非瓣膜性心房纖顫患者的臨床治療提供更多有效、安全的方法。

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（收稿日期：2018-11-23 本文編輯：閆 佩）