胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特征與預(yù)后分析

孫文白，張蓬波，張沖，張易，張秀忠，任澤強

作者單位：徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腫瘤外科，江蘇 徐州 221002

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNENs)是一種臨床上較為罕見的來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和肽能神經(jīng)的胰腺腫瘤，約占全身腫瘤的1%～2%,占全身內(nèi)分泌腫瘤的4%～8%[1-2]。近20年來，隨著生活方式的改變，診斷水平的提高，pNENs的發(fā)病率顯著上升[3]。由于pNENs的臨床表現(xiàn)各異且發(fā)病率低，從而出現(xiàn)誤診誤治，延誤病情。國內(nèi)關(guān)于pNENs的流行病學數(shù)據(jù)尚不全面，筆者回顧性研究55例pNENs病人的臨床及病理資料，探討pNENs的外科診療要點及影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2011年1月至2017年5月間收治并經(jīng)病理證實的55例pNENs病人的臨床資料。55例病人中，男性19例，女性36例，男女比例為1∶1.9，年齡范圍為13～75歲，平均年齡46歲。大于等于40歲的有39(70.91%)例，小于40歲的16(29.09%)例。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。所有病人或其近親屬均知情同意。

1.2 研究方法回顧性分析55例pNENs病人的臨床癥狀、影像學檢查、腫瘤大小及部位、TNM分期、手術(shù)方式及病理免疫組化等方面，分析相關(guān)因素與預(yù)后的關(guān)系。

依據(jù)WHO2010年第4版分級標準[4]及ACJJ8版(2017)[5]分期標準，對所有病例進行分級分期。術(shù)后通過電話或門診復(fù)診的方式予以隨訪，隨訪時間截至2017年10月。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析，使用Kaplan-Meier法描述生存曲線行生存分析，Log-rank檢驗行單因素分析，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量行進一步COX回歸多因素分析,變量篩選采用向后逐步(似然比)法,變量納入標準為0.05，剔除標準為0.1。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)55例病人中功能性腫瘤26例(47.27%)，無功能性腫瘤29例(52.33%)。功能性腫瘤中胰島素瘤22例(40.00%)，均具有Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為大汗心慌(19例)，發(fā)作性意識障礙、暈厥(17例)，精神異常(7例)和四肢抽搐(5例)，發(fā)作時測血糖均低于2.8 mmol/L,空腹胰島素與血糖之比>0.3；胃泌素瘤2例，首診原因均為長期上腹部疼痛，服用質(zhì)子泵抑制劑難以緩解，胃鏡示有不同程度的消化道潰瘍。血管活性腸肽瘤2例，長期嚴重腹瀉為就診原因。無功能性腫瘤19例，多為無特異性的消化道癥狀，包括腹痛不適(11例)，腹脹惡心(7例)，黃疸(6例)及腹部腫塊(1例)，有6例病人通過體檢發(fā)現(xiàn)，無明顯不適。

2.2 影像學檢查術(shù)前19例行腹部B超檢查，8例(42.11%)提示胰腺占位，表現(xiàn)為胰腺內(nèi)實性或囊實性占位，低回聲或不均勻回聲像。51例行CT檢查，44例(86.27%)提示胰腺占位，表現(xiàn)為胰腺內(nèi)低回聲腫塊，動脈期不均勻強化病灶，部分囊實性占位。17例病人行MRI檢查(MRCP4例)，14例(82.35%)提示胰腺內(nèi)占位，大部分腫瘤表現(xiàn)為TlW1低信號、T2W1高或略高信號，強化后表現(xiàn)為動脈期明顯強化，部分病人輕度強化或不強化。13例病人行超聲內(nèi)鏡(EUS)，多數(shù)病人因腫瘤體積較小，CT/MRI無法明確或定位不清進而行敏感性較高的EUS，11例(84.62%)提示胰腺內(nèi)占位。對于診斷pNENs,腹部B超與CT、MRI之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術(shù)前經(jīng)影像學檢查明確腫瘤部位，胰頭部20例，胰頸部7例，胰體部5例，體尾交界部3例，胰尾部19例，1例病人于胰頭與胰尾部各有一腫塊。

2.3 手術(shù)治療55例病人均行手術(shù)治療，根治性手術(shù)51例，1例病人于胰頭與胰尾部各有一腫塊，行全胰切除術(shù)；2例病人有單灶肝臟轉(zhuǎn)移，行原發(fā)腫瘤+肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除，見表1。姑息性切除4例，2例病人因術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)有多處肝臟轉(zhuǎn)移，1例病人術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移，予以切除原發(fā)灶解除梗阻壓迫等癥狀；1例病人腫瘤侵犯腸系膜上動脈，并與小腸無法分離，予以活檢并行膽腸吻合。

表1 51例pNENs根治性手術(shù)方式

2.4 術(shù)后病理及免疫組化55例腫瘤直徑0.8～8 cm，平均直徑3.34 cm；胰腺高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)47例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)8例，G1、G2、G3級腫瘤分別為38、9、8例；TNM分期IA、IB、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ分別為18、24、4、3、1、5例，侵犯血管7例，侵犯神經(jīng)4例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，肝轉(zhuǎn)移4例，腹腔多處轉(zhuǎn)移1例。免疫組化中CgA陽性率為78.18%(43/55)，其中NET陽性率為80.85%(38/47),NEC陽性率為62.50%(5/8)，Syn陽性率為92.73%(51/55)，其中NET陽性率為93.62%(44/47),NEC陽性率為87.50%(7/8)。

2.5 隨訪至2017年10月，49(89.10%)例病人獲得隨訪，失訪6例，隨訪時間4～75個月，無瘤生存31例，8例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進展，死亡10例，主要死亡原因均為腫瘤轉(zhuǎn)移擴散，4例于術(shù)后一年內(nèi)死亡，6例分別于術(shù)后19、25、28、28、30、41個月后死亡。隨訪病人術(shù)后1、3、5年總生存率分別為92.6%、79.6%、75.6%；。對相關(guān)數(shù)據(jù)進行單因素分析，顯示腫瘤分級、腫瘤分期TNM、手術(shù)方式、遠處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等與預(yù)后有關(guān)(表2)。不同影響因素作用下的生存曲線見圖1～6。多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤TNM分期和手術(shù)方式是影響病人預(yù)后的獨立影響因素(P<0.05)(表3)。

表2 55例pNENs病人臨床病理因素單因素分析

表3 pNENs 49例病人臨床病理因素分析

圖1 pNENs 49例根治或姑息切除的相關(guān)生存曲線

圖2 pNENs 49例TNM分期的相關(guān)生存曲線

圖3 pNENs 49例腫瘤分級的相關(guān)生存曲線

圖4 pNENs 49例遠處轉(zhuǎn)移的相關(guān)生存曲線

圖5 pNENs 49例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)生存曲線

圖6 pNENs 49例血管侵犯的相關(guān)生存曲線

3 討論

pNENs的發(fā)病率逐年上升，約為每年0.32/10萬，約占胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的30%[6]。

pNENs根據(jù)腫瘤是否具有內(nèi)分泌功能，分類為F-pNENs和NF-pNENs，F(xiàn)-pNENs又主要包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤等。其中胰島素瘤最為常見，由于胰島素不受血糖調(diào)節(jié)而過量分泌，導(dǎo)致病人出現(xiàn)Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)；本研究中22例病人最終經(jīng)病理證實為胰島素瘤，均有不同程度的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)，部分病人因神經(jīng)精神癥狀明顯，首診時被誤診，故應(yīng)注意到低血糖發(fā)作間隙病人可完全正常，懷疑低血糖時應(yīng)反復(fù)檢測血糖并考慮到胰島素瘤可能性。胃泌素瘤主要表現(xiàn)為胃酸分泌過多所產(chǎn)生的卓艾綜合征，引起消化性潰瘍、食管返流同時可伴腹瀉，后期可因反復(fù)的消化道潰瘍出現(xiàn)穿孔或狹窄，隨著質(zhì)子泵抑制劑類藥物的廣泛使用，多數(shù)病人癥狀易被掩蓋；本研究中兩例病人均有消化道潰瘍，服用質(zhì)子泵抑制劑仍難緩解，進一步查血清胃泌素發(fā)現(xiàn)明顯升高，予以考慮胃泌素瘤。血管活性腸肽瘤發(fā)生率為1/100萬/年，典型癥狀為水樣腹瀉和低鉀，本文中2例病人腹瀉脫水癥狀典型。無功能性腫瘤占pNENs的45%～60%，在部分文獻中可達90%[7]，因腫瘤多為惰性且生長較為緩慢，導(dǎo)致較晚期才出現(xiàn)如腫瘤占位壓迫或轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致的腹痛腹脹、梗阻性黃疸和門靜脈高壓等癥狀，距腫瘤發(fā)生已有平均約5～7年時間，多數(shù)NF-pNENs在診斷時已處在進展期，三成以下病人可接受根治性治療[8-9]，可考慮與病人病情隱匿、癥狀不典型從而導(dǎo)致延誤治療有關(guān)。隨著影像學檢查技術(shù)的發(fā)展，偶然發(fā)現(xiàn)的NF-pNENs正逐漸增多，本研究中有6例病人通過體檢發(fā)現(xiàn)胰腺占位。

腹部B超、CT、MRI和EUS為診斷pNENs主要影像學手段。其中B超常用于篩查；CT和增強CT為pNENs的首選檢查，靈敏度較高，MRI對肝轉(zhuǎn)移灶較CT準確率高，CT與MRI聯(lián)合診斷敏感性可達75%以上[10]，同時均能反應(yīng)腫瘤的位置特點，術(shù)前預(yù)測分期，對手術(shù)治療有指導(dǎo)性意義[11]。本研究中CT檢查陽性率為86.27%，MRI檢查陽性率為82.35%，準確率均較高，與B超(42.11%)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。EUS檢出率可達90%，在明確直徑較腫瘤(<1 cm)及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時具有獨特診斷優(yōu)勢，同時可在EUS引導(dǎo)下行穿刺活檢術(shù)[12-13]；本研究中3例直徑較小病灶未能在CT/MRI下發(fā)現(xiàn)，而通過EUS明確。生長抑素受體顯像特異性及敏感性均較高，且對肝轉(zhuǎn)移灶靈敏度最高，PET-CT對惡性程度高、代謝旺盛的腫瘤有較好診斷效果。

手術(shù)是治療pNENs的主要方式，根治性手術(shù)應(yīng)完整切除原發(fā)灶及可能存在的局部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，是病人得到治愈的唯一手段[14]。手術(shù)方式根據(jù)病灶所處部位、大小、浸潤程度、是否存在淋巴或遠處轉(zhuǎn)移等所決定。即使病人已明確有發(fā)生轉(zhuǎn)移，也應(yīng)行手術(shù)盡量切除病灶，以減輕腫瘤負荷，控制相關(guān)癥狀并提高生存質(zhì)量。本研究中所有病人均行手術(shù)治療，多因素分析顯示手術(shù)方式是影響病人預(yù)后的獨立影響因素，接受根治性手術(shù)的病人預(yù)后顯著好于姑息性切除的病人。對于胰島素瘤或小于2 cm的無功能性腫瘤，并與主胰管分界清晰時，可行腹腔鏡下局部剜除術(shù)，可減少對胰腺功能的損傷，利于術(shù)后的快速康復(fù)；有7例病人術(shù)前明確定位后，行腹腔鏡下腫瘤剜除術(shù)均獲得較好效果。肝轉(zhuǎn)移是pNENs最常見的轉(zhuǎn)移部位，早期除肝轉(zhuǎn)移外無其他轉(zhuǎn)移的腫瘤行減瘤術(shù)可能延長病人的生存率[15]。本研究中2例病人存在單灶肝轉(zhuǎn)移，行根治性切除后與姑息切除病人相比，術(shù)后平均生存期顯著延長(33.5比13.5個月)。本研究中單因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響病人預(yù)后，這與Hashim等[14]研究結(jié)果相符，但其病人五年生存率較本研究高；術(shù)中建議對除<2 cm的胰島素瘤外，其他腫瘤應(yīng)行周圍淋巴結(jié)清掃。無法手術(shù)根治性切除的局部晚期及轉(zhuǎn)移性 pNENs可行生長抑素類似物治療以延長生存期，包括奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽，DCR可達50%～60%[16]。根治性手術(shù)治療后病理報告為G3級病人，可按照導(dǎo)管腺癌的治療原則給予全身輔助治療和(或)局部治療[17]。

2010年《消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類》對根據(jù)核分裂像數(shù)和(或)Ki-67標記率對pNENs進行分級。本研究中以G1級腫瘤為主，共38例(69.1%)，可能與G1級腫瘤發(fā)展緩慢，侵襲程度低有關(guān)，G3級為8例(14.55%)；G1、G2、G3級腫瘤術(shù)后五年生存率為92.8%、47.6%、33.3%，單因分析差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。AJCC(2017)根據(jù)腫瘤大小、侵犯范圍和有無轉(zhuǎn)移等進行分期，本研究中以Ⅰ期(76.36%)最多見，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的5年總生存率為90.5%、51.4%、0%(僅1例，存在偏倚)、20%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。多因素分析顯示TNM分期為影響預(yù)后的獨立影響因素(P<0.05)，所以對于該疾病應(yīng)提高意識，爭取做到早期診斷，并及時予以治療。

綜上所述，pNENs臨床表現(xiàn)各異，易誤診漏診；根治性手術(shù)切除可較好改善病人預(yù)后；通過TNM分期和WHO分級，并結(jié)合淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移、血管侵犯等因素可對疾病預(yù)后進行指導(dǎo)。