利伐沙班治療急性肺栓塞及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響

何軍 潘導(dǎo)

急性肺栓塞是臨床上常見(jiàn)危重急癥，主要發(fā)病原因?yàn)樗ㄗ佣氯蝿?dòng)脈導(dǎo)致肺組織缺血壞死，該病具有起病急、發(fā)展快、預(yù)后差等臨床特點(diǎn)，如果沒(méi)有及時(shí)進(jìn)行針對(duì)性治療，可能導(dǎo)致患者死亡。華法林是既往常用口服抗凝藥物，通過(guò)抑制維生素K參與的凝血因子在肝臟內(nèi)合成，但因易受藥物、飲食等因素影響，抗凝效果不甚理想。利伐沙班是近年上市的新型口服抗凝藥物，是具有高度選擇性與競(jìng)爭(zhēng)性的Xa因子抑制劑與凝血酶原活性[1]，其主要優(yōu)勢(shì)在于可以直接拮抗游離與結(jié)合的Xa因子，臨床上也常用于急性肺栓塞的抗凝治療[2]，本研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討利伐沙班對(duì)比華法林治療急性肺栓塞的療效、及其對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月—2018年5月我院血管外科治療的確診急性肺栓塞患者為研究對(duì)象，共52例，按隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組26例，試驗(yàn)組中男性14例，女性12例，年齡45～76歲，平均（59.61±5.25）歲，肺栓塞嚴(yán)重程度為高危8例，中危10例，低危8例，對(duì)照組中男性13例，女性13例，年齡46～79歲，平均（60.52±3.23）歲，肺栓塞嚴(yán)重程度為高危6例，中危11例，低危9例，兩組患者的年齡、性別分布、嚴(yán)重程度等一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究具有可比性。全部患者家屬均了解本次研究?jī)?nèi)容，簽署知情同意書(shū)后自愿入組參加研究。本研究經(jīng)醫(yī)院相關(guān)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，上報(bào)相關(guān)部門備案。

1.2 方法

全部患者入院后均給予常規(guī)治療：臥床、吸氧、抗感染、改善心功能及對(duì)癥治療[3]等，并且均于確診后立即給予皮下注射低分子肝素鈣（廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：H19990079，0.5 mL：5000AXa單位）1 mg/kg，12小時(shí)1次。給予低分子肝素鈣2天后試驗(yàn)組給予口服利伐沙班（廠家：Bayer Pharma AG，批號(hào)：H20140132，10 mg）10 mg，1天1次，對(duì)照組給予口服華法林（廠家：Orion Corporation Orion Pharma，批號(hào)：H20110108，3 mg）3 mg，1天1次，聯(lián)合治療1周后試驗(yàn)組及對(duì)照組均停用低分子肝素鈣，繼續(xù)口服利伐沙班或華法林3個(gè)月，期間根據(jù)INR值調(diào)整華法林用量。

1.3 療效判定

以治療后呼吸困難、胸痛等癥狀基本消失、血?dú)夥治龅脱跹Y消失、肺功能、血流動(dòng)力學(xué)、栓塞影像較前改善定義為顯效；以治療后呼吸困難、胸痛較前好轉(zhuǎn)、血?dú)夥治鯬aO2升高＞50%定義為有效；以治療后臨床癥狀無(wú)改善甚至加重、肺功能、血流動(dòng)力學(xué)繼續(xù)惡化、栓塞影像無(wú)改變甚至加重定義為無(wú)效[4]?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

比較試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后肺功能指標(biāo)，包括1秒用力呼氣容積（FEV1）、1秒用力呼氣容積預(yù)計(jì)值（FEV1%）、用力肺活量預(yù)計(jì)值（FVC%）；血?dú)夥治鼋Y(jié)果包括PaO2、PaCO2；反映血管內(nèi)皮功能的相關(guān)指標(biāo)，包括血漿D-二聚體、C反應(yīng)蛋白、內(nèi)皮素-1（ET-1）、白介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。觀察兩組不良反應(yīng)情況，包括皮膚出血、牙齦出血、血尿、便潛血陽(yáng)性、過(guò)敏反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)進(jìn)行分析，肺功能、血?dú)夥治觥⒀軆?nèi)皮功能相關(guān)因子等為計(jì)量資料用（±s）表示，組間對(duì)比采用t檢驗(yàn)；有效率為計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，兩組對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的對(duì)比

試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療后肺功能及血?dú)夥治鰧?duì)比

試驗(yàn)組治療前肺功能、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)治療后，兩組患者肺功能及血?dú)夥治鼍^前好轉(zhuǎn)，試驗(yàn)組的FEV1、FEV1%、FVC%、PaO2、PaCO2指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比

治療前兩組患者血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的血漿D二聚體、C反應(yīng)蛋白、ET-1、IL-10、TNF-α較治療前均下降，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

在治療過(guò)程中，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率合計(jì)2例（7.69%）低于對(duì)照組的8例（30.77%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.457 1，P=0.034 8）。

3 討論

急性肺栓塞是臨床中常見(jiàn)的一種危重疾病，內(nèi)科保守治療主要以溶栓和抗凝治療為主，溶栓治療因受各種因素限制臨床應(yīng)用的范圍有限，抗凝治療便成為肺栓塞治療的最佳手段[5]。既往臨床上常用華法林口服抗凝治療，但華法林因存在需監(jiān)測(cè)INR、出血并發(fā)癥等缺點(diǎn)導(dǎo)致患者依從性差。目前利伐沙班作為新型口服抗凝藥物的一種，被指南[6]推薦應(yīng)用于急性肺栓塞的抗凝治療。研究通過(guò)對(duì)比分別應(yīng)用利伐沙班及華法林患者的臨床療效及多種臨床指標(biāo)，來(lái)進(jìn)一步研究利伐沙班的療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。

表1 兩組患者治療總有效率的對(duì)比[例（%）]

表2 兩組患者治療后肺功能及血?dú)夥治鰧?duì)比 （±s）

表2 兩組患者治療后肺功能及血?dú)夥治鰧?duì)比 （±s）

注：*與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）

組別 例數(shù) FEV1（L） FEV1（%） FVC（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組對(duì)照組t值P值26 26--1．23±0．33 1．25±0．31 0．225 2 0．822 7 1．89±0．42*1．56±0．41 2．866 9 0．006 1 52．45±10．25 52．50±11．14 0．016 8 0．986 6 62．23±12．05*56．78±7．07 1．989 1 0．042 6 55．23±10．23 55．90±11．81 0．035 2 1．032 0 63．12±9．83*55．40±8．81 2．597 1 0．012 3

表2 （續(xù)表）

表3 兩組患者治療后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比 （±s）

表3 兩組患者治療后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比 （±s）

注：*與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）

images/BZ_60_248_1356_2342_1474.png試驗(yàn)組對(duì)照組t值P值26 26--2．76±0．52 2．68±0．71 0．463 5 0．645 0 1．68±0．22*2．01±0．35 4．070 3 0．000 4 6．99±1．64 6．89±1．56 0．893 2 0．571 2 3．45±0．87*4．90±1．21 2．896 7 0．007 3 103．33±21．53 109．32±20．42 1．029 3 0．308 3 56．92±18．39*65．49±11．36 2．021 6 0．048 6

表3 （續(xù)表）

利伐沙班的抗凝效果是臨床需要關(guān)注的重點(diǎn)，研究顯示利伐沙班的治療有效率高于華法林，同時(shí)試驗(yàn)組較對(duì)照組的呼吸困難、胸痛等臨床癥狀可得到有效緩解、肺功能、栓塞影像學(xué)改變也可以改善，與目前臨床研究結(jié)果[7]相符，華法林通過(guò)拮抗維生素K來(lái)抑制凝血因子II、VII、IX、X的合成，延長(zhǎng)凝血過(guò)程，而利伐沙班直接抑制Xa因子，可以從內(nèi)源性及外源性凝血途徑同時(shí)阻斷血栓形成，且利伐沙班經(jīng)口服后可以迅速吸收，較快的達(dá)到有效血藥濃度，發(fā)揮抗凝作用[8]。除此之外，研究結(jié)果還顯示利伐沙班可以降低血漿D-二聚體、C反應(yīng)蛋白、ET-1、IL-10、TNF-α水平，因血栓形成過(guò)程中有炎性反應(yīng)參與其中，炎癥抑制纖溶、促進(jìn)血栓形成，影響血管內(nèi)皮功能，而利伐沙班可通過(guò)降低血液中的炎性因子，改善肺栓塞患者的血管內(nèi)皮功能，從而更進(jìn)一步防止血栓形成[9-10]。在研究中不良反應(yīng)方面利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)也低于華法林，提示利伐沙班的使用安全性更高。臨床上使用華法林常見(jiàn)出血并發(fā)癥，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦出血，而口服利伐沙班后2～4小時(shí)即可達(dá)到有效血藥濃度，且可根據(jù)腎功能、出血風(fēng)險(xiǎn)等情況調(diào)節(jié)給藥量，在合理用藥范圍內(nèi)利伐沙班不會(huì)在體內(nèi)蓄積，以原型從腎臟排出，幾乎不受食物及藥物等因素干擾，無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能[11-13]，更易被患者接受。

綜上所述，利伐沙班治療急性肺栓塞療效確切，可以有效的改善血管內(nèi)皮功能，預(yù)防血栓形成，安全性好。