苯并唑衍生物作為抗結(jié)核藥物的應(yīng)用前景

趙詩(shī)佳 編譯，徐志 審校

(1 武漢科技大學(xué)，化工學(xué)院，武漢 430080；2 武漢弗頓控股有限公司，武漢 430073 3 湖北德信辰科技有限公司，武漢 430080)

1 前言

結(jié)核病(TB)是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)引起的細(xì)菌感染，屬于結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體(MTC)。MTB是一種生長(zhǎng)緩慢的細(xì)胞內(nèi)生物，以其富含脂質(zhì)的細(xì)胞壁而聞名。因此感染者需要幾個(gè)月的多藥治療。此外越來越多的MTB菌株對(duì)一種或多種標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生抗藥性，這使治療復(fù)雜化，耐藥結(jié)核和潛伏結(jié)核患者人數(shù)的增加令人震驚。多藥耐藥結(jié)核病的定義是其對(duì)異煙肼(INH)和利福平的體外耐藥；而廣泛耐藥結(jié)核病除了對(duì)INH和利福平具有耐藥性外，還對(duì)至少一種氟喹諾酮和一種二線抗結(jié)核藥物具有耐藥性。多藥耐藥(MDR)和廣泛耐藥結(jié)核分枝桿菌(XDRMTB)感染促進(jìn)了新型抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)程，并針對(duì)尚未確定的MTB靶點(diǎn)進(jìn)行努力。

為了有效控制結(jié)核病的現(xiàn)狀，需要開發(fā)針對(duì)新靶點(diǎn)的新型抗結(jié)核藥物?？偟膩碚f，新的抗結(jié)核藥物至少應(yīng)滿足以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①比現(xiàn)有藥物更有效；②應(yīng)具有良好的安全性；③能夠縮短治療時(shí)間。④能有效治療多藥耐藥和廣泛耐藥結(jié)核?。虎輵?yīng)與伴隨抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療相容，因?yàn)樵S多患者同時(shí)感染HIV。⑥治療方案對(duì)其他結(jié)核病藥物無拮抗作用。毫無疑問，新化合物的發(fā)現(xiàn)與替代現(xiàn)有治療方法仍然具有挑戰(zhàn)性。

近年來，苯并噁唑骨架被發(fā)現(xiàn)具有廣泛的生物活性，是目前在藥理活性化合物中發(fā)現(xiàn)的最重要的骨架材料之一。近年來，苯并噁唑雜環(huán)化合物及其生物學(xué)特性得到了廣泛的研究。此外，在許多天然產(chǎn)物如博沙霉素A、鈣霉素或Nakijinol B中也發(fā)現(xiàn)了不同程度的苯并噁唑如圖1。

受自然界的啟發(fā)，研究合成了多種苯并噁唑衍生物，并對(duì)其生物活性進(jìn)行了篩選，最終開發(fā)出多種上市藥物如圖2。

采用兩種不同的合成方法制備了不同的苯并噁唑：(a)溶液相合成方法和(b)固相合成方法。這兩種方法在2017年都得到了清晰的總結(jié)。傳統(tǒng)的液相合成方法(圖3)包括鄰氨基酚與醛或車羧酸的縮合。苯并噁唑也可以通過鄰氨基酚與鄰苯二甲酸酯或1,1-二鹵代烯烴縮合得到。

固相合成方法(圖4)涵蓋了由組合裝配形成苯并噁唑庫(kù)的有效方法。Wang等報(bào)道了利用Wang樹脂合成苯并噁唑，Beebe等采用聚苯乙烯基連接劑和3-硝基酪氨酸，Chen等建立了PEG-5000可溶性載體的策略。Gong和他的同事描述了使用梅里菲爾德樹脂進(jìn)行固相合成，而Hioki和他的團(tuán)隊(duì)報(bào)告了使用無痕跡苯胺連接劑進(jìn)行固相合成。

圖1 苯并噁唑作為天然產(chǎn)物的組分

圖2 基于苯并噁唑結(jié)構(gòu)的市售藥物

上述兩種方法都產(chǎn)生了一些令人感興趣的化合物。通過不懈地努力，上述幾種藥品都成功上市。盡管如此，苯并噁唑衍生物在抗結(jié)核研究中還沒有進(jìn)入臨床前先導(dǎo)優(yōu)化階段。

因此，以苯并噁唑?yàn)榛A(chǔ)的化合物仍然是很有前途的雜環(huán)支架，詳細(xì)的SAR研究可能會(huì)揭示全新的方法，幫助尋找新的治療結(jié)核病的方法。本文就苯并噁唑衍生物的類型、取代位置以及在抗結(jié)核研究中的應(yīng)用前景作一綜述。

2 苯并噁唑類抗結(jié)核藥

圖3 溶湘法合成苯并噁唑

自1949年以來，苯并噁唑骨架作為抗結(jié)核藥物得到了廣泛的研究。然而這一結(jié)構(gòu)在過去二十年中引起了相當(dāng)大的關(guān)注。苯環(huán)上可以加入不同的取代基，提高生物活性；特別是2號(hào)和5號(hào)位置的替代影響較大。

2.1 苯并噁唑-吡唑啉衍生物

吡唑啉雜環(huán)被發(fā)現(xiàn)具有很好的抗結(jié)核活性。鑒于此，Soni小組設(shè)計(jì)并合成了一系列新的吡唑啉基苯并噁唑衍生物1和2(表1)，并篩選了它們對(duì)MTB H37Rv，MDR-TB和XDR-TB菌株的活性。這些系列中的兩種化合物對(duì)MTB H37Rv菌株表現(xiàn)出令人感興趣的活性，甚至優(yōu)于所有標(biāo)準(zhǔn)藥物(鏈霉素(6.25mg/mL)，吡嗪酰胺(3.12mg/mL)和環(huán)丙沙星(3.12mg/mL))，其值為0.8mg/mL(1h)和1.6mg/mL(2i)。

2014年，Brahmkshatriya小組報(bào)告了兩篇關(guān)于吡唑啉和苯并噁唑藥物結(jié)核的論文。第一組化合物對(duì)MTB H37Rv、MDR-TB和XDR-TB的體外抗結(jié)核活性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，目標(biāo)化合物3具有顯著的抗結(jié)核活性(表2)，制備的化合物對(duì)H37Rv株具有較強(qiáng)的抗結(jié)核活性(MIC值1.25～25mg/mL)。更有趣的是，一些化合物對(duì)耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病菌株表現(xiàn)出比INH更好的抗結(jié)核活性。

第二組偶聯(lián)物顯示了一些與INH對(duì)H37Rv株(4a)和耐多藥結(jié)核病株(4a、4k和4n)活性相當(dāng)?shù)念愃莆?表3)。

圖4 固相法合成苯并噁唑

2016年，Devi小組報(bào)道了苯并噁唑-吡唑啉結(jié)構(gòu)與QSAR(Monte Carlo method)的對(duì)接研究。計(jì)算結(jié)果表明，以F或Cl取代Br和I，以巰基取代氨基，以O(shè)H或CH3取代OCH3。這些結(jié)果對(duì)進(jìn)一步設(shè)計(jì)具有抗結(jié)核活性的苯并噁唑啉-吡唑啉化合物具有一定的參考價(jià)值。

2.2 2-苯基/芐基取代苯并噁唑

最近，Temiz-Arpaci小組發(fā)表了兩篇文章，描述了一系列具有強(qiáng)抗菌活性的2-苯基/芐基取代苯并噁唑。首先，他們描述了一系列芐基取代苯并噁唑5的合成及其對(duì)結(jié)核分枝桿菌及其分離物的抗結(jié)核活性(表4)。這十種化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系反映了鹵素(F或Cl)的存在。另一方面，所有被測(cè)化合物的活性均低于對(duì)照藥物(INH和乙胺丁醇)。

三年后，Temiz-Arpaci等用對(duì)叔丁基苯基對(duì)結(jié)構(gòu)5進(jìn)行了修飾，得到化合物6(表5)，他們?cè)俅晤A(yù)測(cè)親油的對(duì)叔丁基苯基位于苯并噁唑部分的2位，可能會(huì)提高親油支原體細(xì)胞壁的穿透性。不幸的是，這兩種取代苯并噁唑骨架的方法都沒有比之前的報(bào)道得到更好的結(jié)果，最佳MIC值為8mg/mL。

2016年，Ertan-Bolelli等報(bào)道了5-氨基-2-(4-取代苯基)苯并噁唑7和8的合成方法和生物評(píng)價(jià)(表6)，其抑菌活性為8mg/mL。此外，該系列中最具活性的化合物與活性位點(diǎn)的分子對(duì)接顯示了與Tyr 158和/或輔助因子N的相互作用。因此，化合物7a、7c和7f有望成為新型高效抗結(jié)核藥物的支架材料。

2.3 芐硫基苯并噁唑

苯并噁唑骨架的苯磺酰修飾在抗結(jié)核研究中顯示出良好的應(yīng)用前景。隨后在2002年和2009年, Klimesˇova′報(bào)道了2-芐基硫烷基苯并噁唑衍生物9(表7)的合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)。此外，化合物9e對(duì)敏感和抗性MTB菌株(MIC值2～4mmol/L)表現(xiàn)出顯著活性。相反，衍生物9i具有MIC值為8～32mmol/L的活性。此外，苯并噁唑9e親脂性最低(log P=3.779)，摩爾折射增大(MR=84.365 A 3)。所有這些結(jié)果表明與其他取代基相比，芐基和兩個(gè)硝基的引入增加了抗結(jié)核活性。

2.4 苯并唑生物堿

1999年，Rodriguez等從西印度戈戈尼亞珊瑚中篩選出具有抗結(jié)核特性的海洋天然產(chǎn)物。他們分離出兩種活性生物堿：偽曲噁唑10及其生物前驅(qū)物開環(huán)偽噁唑11(圖5)。偽曲噁唑10對(duì)MTB H37Rv有很強(qiáng)的的抑制作用(97%)，其MIC值為12.5mg/mL，而開環(huán)偽噁唑11僅抑制了66%的分枝桿菌生長(zhǎng)。

表1 在吡唑-苯奧唑1和2中，對(duì)MTB H37Rv菌株 的體外抗結(jié)核活性

表2 在體外抗結(jié)核活性和吡唑-芐噁唑3的細(xì)胞毒性

后續(xù)研究中，他們還對(duì)回腸乙噁唑12(圖5)、全氫化萘型二萜生物堿進(jìn)行生物學(xué)活性評(píng)價(jià)。該新型苯并噁唑生物堿在128～164mg/mL范圍內(nèi)對(duì)MTB H37Rv有明顯的抑制作用。

2.5 氨基苯并噁唑及其相關(guān)結(jié)構(gòu)

在1966—1973年期間，Sycheva等發(fā)表了幾篇論文，描述了各種苯并噁唑-氨基(或肼)-在第2位修飾的情況(圖6)。

Sycheva小組首先嘗試在2位苯并噁唑衍生化以達(dá)到抗TB活性的化合物，最終合成化合物13(圖6)。對(duì)合成的化合物的抗結(jié)核活性(h37rv株)的研究表明，其中6-乙氧基-2-苯并噁唑羧酸，6-乙氧基-2-肼苯并噁唑和6-乙氧基-2-(噻唑基-2‘-氨基)苯并噁唑的活性最好，其MIC值分別為0.5mg/mL、4mg/mL和8mg/mL(無血清)。血清的存在導(dǎo)致結(jié)核菌素活性急劇下降。衍生物14(圖6)的連續(xù)體外試驗(yàn)顯示，在無血清和有血清2mg/mL的情況下，對(duì)噻唑?；衔?4b的H37Rv株具有極好的活性，MIC值分別為0.5mg/mL和2mg/mL。而2-吡啶衍生物14a的活性較低(無血清時(shí)MIC為4mg/mL，有血清為15mg/mL)。此外，硝基基團(tuán)的引入使化合物的活性降低。

在1967，Sycheva等用(苯并噁唑-2-基)肼15和16(圖6)擴(kuò)大其苯并噁唑衍生物系列。對(duì)H37Rv株的抗結(jié)核試驗(yàn)結(jié)果表明，1-苯基-2-(苯并噁唑基-2')肼和(6-硝基苯并噁唑基-2)肼作為該系列中活性最佳的化合物(MIC=4mg/mL，無血清)?；谙惹帮@示2-(2-噻唑基氨基)-苯并噁唑的有效性的結(jié)果，Sycheva和同事報(bào)道了2-(2-噻唑基氨基)苯并噁唑類似物17(圖7)的合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)。對(duì)H37Rv菌株的抗結(jié)核試驗(yàn)結(jié)果表明，本研究中最有趣的化合物是二(苯并噁唑基-2-)胺和n-苯并惡唑基-2)胺，不含血清的MIC值分別為2和8mg/mL，而6號(hào)位上存在的烷氧基則降低了其活性。

表3 吡唑啉-苯并噁唑類化合物4的體外抗結(jié)核活性

表4 苯并噁唑化合物5的體外抗結(jié)核活性

表5 苯并噁唑化合物6的體外抗結(jié)核活性

Sycheva等還描述了N-(苯并噁唑-2-基)-N-苯基硫脲。對(duì)18(圖8)株的生物學(xué)鑒定表明，該系列中活性最強(qiáng)的化合物N-(2-苯并惡唑基)-N'-對(duì)乙氧基苯基硫脲在無血清時(shí)的濃度為2mg/mL抑制了MTB(株H37Rv)的生長(zhǎng)(有血清時(shí)為15mg/mL)。相反，無對(duì)乙氧基取代的苯并噁唑活性較低(無血清時(shí)為8mg/mL，在血清中為250mg/mL)，這表明了烷氧基在苯環(huán)上的重要性。此外，在苯并噁唑骨架的第6位引入一個(gè)烷基并沒有提高抗結(jié)核活性。

Khazi組報(bào)道了1,3,4-噻二唑和噻唑類苯并噁唑衍生物19(圖9)的合成及生物評(píng)價(jià)。所有制備的化合物都進(jìn)行了抗結(jié)核分枝桿菌的試驗(yàn)，但沒有一種化合物的抗結(jié)核活性較好。噻二唑化合物是其它雜環(huán)化合物的代表，具有非常有趣的藥理和生物學(xué)特性。基于這一知識(shí)，Hegde等將苯并噁唑與噻二唑雜環(huán)化合物結(jié)合，用BACTEC 460輻射測(cè)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)了雜環(huán)化合物20(圖10)對(duì)MTB H37Rv的抗結(jié)核性能。這兩個(gè)衍生物在＜6.25mg/mL時(shí)對(duì)MTB H37Rv有很好的抑制作用。

表6 苯并惡唑類化合物7和8的體外抗結(jié)核活性

圖5 苯并噁唑生物堿10～12的結(jié)構(gòu)

圖6 2-氨基修飾的苯并噁唑13～16的結(jié)構(gòu)

圖7 2-氨基修飾的苯并噁唑17的結(jié)構(gòu)

圖8 苯并噁唑18的結(jié)構(gòu)

圖9 苯并噁唑19的結(jié)構(gòu)

圖10 噻二唑基苯并噁唑20的結(jié)構(gòu)

圖11 三代苯并噁唑21的結(jié)構(gòu)

圖12 三代苯并噁唑22和23的結(jié)構(gòu)

2.6 2-取代5，7-二叔丁基苯并噁唑

Vinsova等對(duì)親脂苯并噁唑的合成的關(guān)注，是因?yàn)榉肿又械挠H脂部分可能使它們更容易穿透分枝桿菌細(xì)胞壁。他們首先報(bào)道了2-取代5,7-二叔丁基苯并噁唑21的合成和生物評(píng)價(jià)(圖11)。通過取代苯醌與氨基酸和二肽反應(yīng)，得到了幾種5,7-二叔丁基苯噁唑的ES值。不幸的是所有被測(cè)試的化合物的抗結(jié)核活性都較差。

此后，Vinsova和同事進(jìn)行了2-取代5,7-二叔丁基苯惡唑22和23(圖12)的合成并進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。對(duì)所制備的苯并噁唑進(jìn)行了抗結(jié)核分枝桿菌H37Rv株的篩選。其中，5,7-二叔丁基-2-(吡啶-4-基)苯并噁唑和5,7-二叔丁基-2-苯乙烯基苯并噁唑體外活性最高，MIC值分別為6.25和3.13mg/mL(以INH的MIC為標(biāo)準(zhǔn)值，其MIC為0.02mg/mL)。

2.7 其他

Imramovsky等報(bào)道了2-1,3-苯并噁唑24(圖13)的合成及進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。盡管合成了大量的化合物，但根據(jù)所顯示的抗結(jié)核活性來看，這些化合物都沒有任何潛力。用4-OMePh、4-SMePh和2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基修飾的衍生物對(duì)鼠疫菌330/88有活性(MIC分別為32～62.5、62.5和32mmol/L)。SAR觀測(cè)還表明，電子給體基團(tuán)(4-OME)是良好的取代基。

圖13 苯并噁唑24的結(jié)構(gòu)

圖14 苯并噁唑25的結(jié)構(gòu)

圖15 苯并噁唑26的結(jié)構(gòu)

Sycheva等報(bào)告了另一個(gè)具有潛力的材料。他們?cè)O(shè)計(jì)并合成了含有苯并噁唑25的S-雜巰基乙酸，并對(duì)其生物學(xué)性能進(jìn)行了評(píng)價(jià)。用乙氧基取代的化合物25(圖14)對(duì)MTB H37RV(MIC＝1mg/mL，無血清)有效。然而，研究苯并噁唑25沒有較好的性質(zhì)。

Sankar等報(bào)道了1,3-苯并噁唑-5-卡肼26(圖15)的電腦模擬設(shè)計(jì)、合成和生物邏輯評(píng)價(jià)，該化合物在體外對(duì)MTB H37Rv株具有活性。第2位的取代增強(qiáng)了生物活性。

Westwell小組報(bào)道了幾種4-羥基環(huán)己烷-2,5-二烯酮的合成和生物評(píng)價(jià)。苯并噁唑27(圖16)對(duì)MTB H37Rv有抑制作用，MIC值為1.56mg/mL。苯并噁唑抑制MTB硫氧還蛋白C/硫氧還蛋白還原酶信號(hào)(IC50=50mmol/L)。

迄今為止最好的結(jié)果之一來自于60多種新型喹諾酮類似物的文庫(kù)中。化合物28(圖17)的MIC值為5.5mmol/L，無明顯的細(xì)胞毒性。此外，這個(gè)苯并噁唑具有良好的血液穩(wěn)定性且無hERG毒性。

3 苯并噁唑類化合物的潛在靶點(diǎn)

治療結(jié)核病最有效的方法是針對(duì)特定的小分子分枝桿菌酶。由于這種外部干預(yù)，可能會(huì)破壞一些重要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。然而，發(fā)現(xiàn)具有新作用模式并針對(duì)MTB的未知靶標(biāo)的新型抗結(jié)核藥物仍然值得去嘗試。

苯并噁唑骨架與宿主蛋白有許多的相互作用。平面芳香雜環(huán)會(huì)產(chǎn)生p-p堆積，氮和氧原子有助于氫鍵的生成，親脂性可形成疏水性。

結(jié)核分枝桿菌依諾?；d體蛋白還原酶(MtInhA)是設(shè)計(jì)和開發(fā)新型結(jié)核病治療藥物的最有有效的酶之一，并且有望成為抗MDR和XDR MTB的新型抑制劑 。研究表明，幾種苯并噁唑類化合物對(duì)MtInhA有抑制作用 。將合成的苯并唑-偶氮-吡唑啉化合物4與已知的INH分子靶點(diǎn)-烯酰?；d體蛋白(ACP)還原酶對(duì)接，實(shí)驗(yàn)成功地對(duì)接到烯酰-ACP還原酶的活性位點(diǎn)，苯并噁唑核心相對(duì)于另外兩個(gè)環(huán)核(吡唑啉，芳基)具有顯著效果。這些結(jié)果表明苯并噁唑類化合物具有潛在的靶點(diǎn)。

圖16 苯并噁唑27的結(jié)構(gòu)

圖17 苯并噁唑28的結(jié)構(gòu)

此外，Pauli等用計(jì)算機(jī)模擬后，推測(cè)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的InhA抑制劑。他們選擇了苯并噁唑29(圖18)進(jìn)行體外評(píng)估。Pauli團(tuán)隊(duì)證實(shí)苯并噁唑29通過氫鍵與NADH發(fā)生相互作用，并與蛋白質(zhì)出現(xiàn)幾種疏水相互作用，其中包括Ala 198，這有利于它們緊密結(jié)合。

結(jié)核病的另一個(gè)潛在靶點(diǎn)是結(jié)核分枝桿菌蛋白酪氨酸磷酸酶B(MPTPB)。Zhang和同事運(yùn)用了多樣性導(dǎo)向合成(DOS)策略，來尋找這種酶的新型和選擇性的類藥物抑制劑，并合成一系列新型雙環(huán)水楊酸作為mPTPB抑制劑。然而，本研究中所包含的苯并噁唑?qū)λ芯康拿覆]有顯示出很好的特異性。盡管如此，其他替代也是值得嘗試的。

表7 苯并噁唑9a～j和9k～a的體外抗結(jié)核活性

圖18 苯并噁唑29作為有效效的InhA抑制劑的結(jié)構(gòu)

4 結(jié)論

本文綜述了苯并噁唑支架材料及其抗結(jié)核作用的研究進(jìn)展。苯并噁唑部分已被廣泛研究，并成功地與另一個(gè)有前途的雜環(huán)，如吡唑啉結(jié)合。然而，苯并噁唑衍生物中沒有一種達(dá)到納摩爾濃度，也沒有一種已進(jìn)入抗結(jié)核研究的臨床前打鉛優(yōu)化階段。

盡管如此，尋找新的苯并噁唑類化合物仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。特別是，由于MDR和XDRMTB感染的發(fā)生十分迅速，而與耐藥相關(guān)的分子機(jī)制及其可能的靶點(diǎn)仍未被完全驗(yàn)證。本文還概述了苯并噁唑類藥物的幾個(gè)可能的靶點(diǎn)；然而，必須作出更多研究，才能發(fā)現(xiàn)具有新作用模式和針對(duì)結(jié)核分枝桿菌未知目標(biāo)的新型抗結(jié)核藥物。本文有望對(duì)從事新的抗結(jié)核藥物開發(fā)領(lǐng)域的研究人員提供指導(dǎo)，通過最近幾年成功和不太成功的研究，找到基于苯并噁唑支架的新的抗結(jié)核藥物并幫助他們將未來的研究重點(diǎn)放在最理想的結(jié)構(gòu)上。

5 未來展望

結(jié)核病是全球十大死亡原因之一，也是第一例由細(xì)菌感染引起的死亡。據(jù)估計(jì)，到2020年，將增加近10億人感染結(jié)核病，2億人將患病，3500萬人將死于這種疾病。許多結(jié)核分枝桿菌對(duì)一種或多種標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核病藥物耐藥，這使治療復(fù)雜化，耐藥結(jié)核病和潛在結(jié)核病患者人數(shù)的增加令人擔(dān)憂。為了有效控制結(jié)核病的現(xiàn)狀，需要開發(fā)新的針對(duì)新目標(biāo)的抗結(jié)核藥物。毫無疑問，發(fā)現(xiàn)具有替代現(xiàn)有治療學(xué)作用機(jī)制的全新化合物仍然值得去探究。

然而，苯并噁唑是否可以作為發(fā)現(xiàn)作用于新靶點(diǎn)的新型抗結(jié)核藥物的先導(dǎo)?上述研究結(jié)果顯示，苯并噁唑是一種很有前途的結(jié)構(gòu)材料，在大多數(shù)情況下與其他雜環(huán)取代有助于抗結(jié)核活性。因此，苯并噁唑的吡唑啉改性在所有研究的取代基中仍然是最有前途的。這些系列中的幾個(gè)化合物具有良好的活性，甚至優(yōu)于所有針對(duì)MTB H37Rv毒株的標(biāo)準(zhǔn)藥物。

本綜述報(bào)道的所有生物學(xué)研究均表明苯并噁唑非常適合研發(fā)新的抗結(jié)核藥。不過，我們必須作出詳細(xì)的研究，并作出更多的努力，以便發(fā)現(xiàn)具有新作用模式和針對(duì)結(jié)核分枝桿菌未知目標(biāo)的新型抗結(jié)核藥物。