基因治療

劉紓驊

2019年5月24日，全球藥業(yè)巨頭諾華（Novartis）集團(tuán)的“小兒脊髓性肌肉萎縮癥”基因療法Zolgensma，獲得美國食品和藥品管理局的上市許可，一時話題如潮。爭議的中心，并不是這種療法的效果，而是因?yàn)閮r格高達(dá)212.5萬美元。

令人瞠目結(jié)舌的價格一經(jīng)披露，有的網(wǎng)友認(rèn)為藥企“黑心”，有的網(wǎng)友想知道定價的規(guī)則。基因治療是怎么回事？這種定價是不是真的“漫天要價”？

轉(zhuǎn)基因和基因編輯

基因治療（Gene Therapy）是指把外部的正?；?qū)氚屑?xì)胞，用以糾正或補(bǔ)償由于缺陷或異?；蛞鸬南嚓P(guān)疾病，達(dá)到治療的目的;換一種說法，就是用外源的正?；蛲ㄟ^基因轉(zhuǎn)移技術(shù)嵌入病人的某些適合的細(xì)胞中，從而取代病變基因，治療疾病。

早在1963年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者喬舒亞·萊德伯格（Joshua Lederberg）首次提出基因交換和基因優(yōu)化理念，奠定了基因治療的基礎(chǔ);7年后，美國的一位醫(yī)生進(jìn)行了首例人體試驗(yàn)，但以失敗告終。由于相關(guān)技術(shù)不夠成熟，基因治療在當(dāng)時并未得到長足發(fā)展。

1990年，威廉·安德森醫(yī)生與團(tuán)隊(duì)對患有腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥的兒童進(jìn)行了基因治療。接受治療后，患者緩解了病情，并存活了下來。這次治療的成功，使安德森醫(yī)生被后人稱為“基因治療之父”。

基因治療臨床試驗(yàn)接連成功后，吸引了大量的關(guān)注和投資，各個團(tuán)隊(duì)開展了上千例臨床試驗(yàn)。

1996年，美國國立衛(wèi)生研究院顧問委員會認(rèn)為，人類對基因治療背后的各種基礎(chǔ)機(jī)制研究還不透徹，研究人員應(yīng)該把重心放回實(shí)驗(yàn)室和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域。

1999年的一次臨床試驗(yàn)中，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員用腺病毒將缺失的基因傳遞到18歲的患者體內(nèi)。4天后，患者死于強(qiáng)烈免疫反應(yīng)導(dǎo)致的多器官衰竭?；蛑委熾S即遭到了普遍的質(zhì)疑和指責(zé)。

21世紀(jì)的頭十年，基因治療有了一定的發(fā)展。美國食品和藥品管理局、歐洲藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了一部分基因治療藥物和療法。

2012年，荷蘭uniQure公司的基因藥物Glybera在歐盟獲批上市。此藥用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏引起的嚴(yán)重肌肉疾病，上市時售價高達(dá)160萬美元。

基因治療一貫價格昂貴，但市場前景未必一片光明。

同年，被稱作“CRISPR女神”的詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）與美籍華人科學(xué)家張峰發(fā)明了CRISPR/CAS9基因編輯技術(shù)，奠定了基因治療領(lǐng)域的里程碑。

此后，基因治療技術(shù)趨于成熟，安全性和有效性得到提高。

目前，基因治療的技術(shù)主要分為兩種：轉(zhuǎn)基因和基因編輯。轉(zhuǎn)基因主要治療一些正?；蚬δ苋笔У倪z傳病，使用載體向患者細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入正?；??；蚓庉媱t是針對并非基因缺失、而是基因突變等其他原因?qū)е骂净技膊〉幕颊?，通過“定位”“切除”“修補(bǔ)”的流程，把異常基因替換為正?；颉?h3>神秘定價

基因治療并不是萬能的。它最主要的治療對象，是一些因?yàn)閱位蛉毕荻虏〉倪z傳病患者。世界上已發(fā)現(xiàn)的遺傳病近7000種，由于單基因缺陷致病的有3000多種。

與美籍華人科學(xué)家張峰發(fā)明了基因編輯技術(shù)，奠定了基因治療領(lǐng)域的里程碑

目前，大部分的基因治療針對的是比較罕見的遺傳病癥，患者群體較少，治療窗窄，治療效果并不能立竿見影，前期成本十分高昂。

像本文開頭提到的“小兒脊髓性肌肉萎縮癥”，相對于其他遺傳病比較常見，諾華才會花成本去研制可用于該病癥的療法。

諾華集團(tuán)曾透露，該療法只有定價在400萬～500萬美元區(qū)間，才符合該療法的成本效益比。成功獲批之后，Zolgensma的價格降到了212.5萬美元。然而，這個價格依然“高不可攀”。

諾華集團(tuán)已有相關(guān)先例。CAR-T療法“Kymriah”作為美國首款獲批上市的基因療法，采取的是“按療效付費(fèi)”的方式。諾華與美國兩大國家醫(yī)保體系—醫(yī)療補(bǔ)助項(xiàng)目（Medicaid）和老年保健治療制度（Medicare）—達(dá)成協(xié)議，如果患者在使用Kymriah療法一個月后有效，醫(yī)保體系再支付款項(xiàng)。這種支付方式在一定程度上保證了患者的權(quán)益，更容易被患者接受。

諾華集團(tuán)發(fā)言人稱，Zolgensma同樣可以走醫(yī)保體系，它的治療費(fèi)用212.5萬美元可以在5年內(nèi)分期支付。該集團(tuán)正在與美國15家以上的保險公司進(jìn)一步討論關(guān)于Zolgensma的支付方式。

基因治療一貫價格昂貴，但市場前景未必一片光明。研發(fā)出俗稱“一針100萬”（后期價格回調(diào)至100萬美元）之Glybera制劑的荷蘭uniQure公司，已經(jīng)于2017年退市。這是因?yàn)?，自Glybera制劑2014年上市至2017年，只有一位患者接受了Glybera制劑的治療。Glybera制劑的黯然退場，讓其他處于臨床試驗(yàn)后期的基因治療團(tuán)隊(duì)，開始慎重思考患者的“支付能力”這一關(guān)鍵問題。

2 12. 5萬美元的“小兒脊髓性肌肉萎縮癥”基因療法Zolgensma

去年的世界首例基因編輯嬰兒事件，引發(fā)全球反思“基因改造”的浪潮。基因治療本身并非天使或魔鬼，在市場經(jīng)濟(jì)里，它的價格也是由供需決定的?？创疤靸r藥物”，其實(shí)不必用道德去綁架，更重要的是讓社會保障制度和保險制度發(fā)揮作用。

世界首例基因編輯嬰兒事件

2018年11月26日，南方科技大學(xué)副教授賀建奎宣布一對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒于11月在中國健康誕生，由于這對雙胞胎的一個基因經(jīng)過修改，她們出生后即能“天然抵抗”艾滋病病毒HIV。這一消息迅速激起軒然大波，震驚了中國和世界。

2019年1月21日，媒體從廣東省“基因編輯嬰兒事件”調(diào)查組獲悉，現(xiàn)已初步查明，該事件系賀建奎為追逐個人名利，自籌資金，蓄意逃避監(jiān)管，私自組織有關(guān)人員，實(shí)施國家明令禁止的以生殖為目的的人類胚胎基因編輯活動。

據(jù)披露，2017年3月至2018年11月，賀建奎通過他人偽造倫理審查書，招募8對夫婦志愿者（艾滋病病毒抗體男方陽性、女方陰性）參與實(shí)驗(yàn)。為規(guī)避艾滋病病毒攜帶者不得實(shí)施輔助生殖的相關(guān)規(guī)定，策劃他人頂替志愿者驗(yàn)血，指使個別從業(yè)人員違規(guī)在人類胚胎上進(jìn)行基因編輯并植入母體，最終有2名志愿者懷孕，其中1名已生下雙胞胎女嬰“露露”“娜娜”，另1名在懷孕中。其余6對志愿者有1對中途退出實(shí)驗(yàn)，另外5對均未受孕。該行為嚴(yán)重違背倫理道德和科研誠信，嚴(yán)重違反國家有關(guān)規(guī)定，在國內(nèi)外造成惡劣影響。

廣東省“基因編輯嬰兒事件”調(diào)查組有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，對賀建奎及涉事人員和機(jī)構(gòu)將依法依規(guī)嚴(yán)肅處理，涉嫌犯罪的將移交公安機(jī)關(guān)處理。對已出生嬰兒和懷孕志愿者，廣東省將在國家有關(guān)部門的指導(dǎo)下，與相關(guān)方面共同做好醫(yī)學(xué)觀察和隨訪等工作。