酮替芬聯(lián)合沙美特羅替卡松治療變應(yīng)性咳嗽有效性及安全性的Meta分析

梁美玲，趙鈺玲，李滿(mǎn)祥，王甜，韓小麗，滕華麗，楊敏，鄭美

變應(yīng)性咳嗽（allergic cough，AC）是一種獨(dú)立的尚未得到公認(rèn)的疾病，是由日本學(xué)者FUJIMURA等［1］首次提出，其主要臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性刺激性干咳、白天或夜間咳嗽，且常伴有咽喉發(fā)癢。目前，AC的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與環(huán)境、遺傳及職業(yè)等密切相關(guān)，如環(huán)境中的蘑菇芽孢、真菌、塵螨、花粉等過(guò)敏原及特定職業(yè)常接觸的有害物質(zhì)進(jìn)入呼吸道均可導(dǎo)致機(jī)體咳嗽反射敏感性增加，進(jìn)而誘發(fā)慢性咳嗽，且大多數(shù)AC患者具有明顯遺傳易感性。既往研究表明，糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物治療AC的效果較好［2-3］。酮替芬是臨床常用的抗變態(tài)反應(yīng)藥物，具有抑制過(guò)敏反應(yīng)遞質(zhì)釋放及拮抗組胺H1受體等作用，且作用時(shí)間持久［4-5］。沙美特羅替卡松是支氣管擴(kuò)張劑和吸入性糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑，可有效抑制人體吸入過(guò)敏原后的速發(fā)和/或遲發(fā)反應(yīng)。余夏發(fā)等［4］研究結(jié)果顯示，酮替芬聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效控制AC病情進(jìn)展，其治療總有效率高達(dá)80%以上。但目前酮替芬聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療AC有效性及安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。本研究采用Meta分析方法，旨在評(píng)價(jià)酮替芬聯(lián)合沙美特羅替卡松治療AC的有效性及安全性，為臨床使用酮替芬聯(lián)合沙美特羅替卡松治療AC提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對(duì)象：符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》［2］中的AC診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)檢查、胸片檢查確診；（3）干預(yù)措施：對(duì)照組患者采用復(fù)方甲氧那明治療，試驗(yàn)組患者采用酮替芬聯(lián)合沙美特羅替卡松治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率，治療后血清總免疫球蛋白E（IgE）水平、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，咳嗽癥狀消失時(shí)間，治療期間嗜睡、胃腸道反應(yīng)、聲嘶、胸悶等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)文獻(xiàn)；（2）會(huì)議摘要；（3）數(shù)據(jù)不完整或無(wú)具體研究方法；（3）未提及患者簽署知情同意書(shū)文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索酮替芬聯(lián)合沙美特羅替卡松治療AC臨床療效的RCT，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年7月，并手動(dòng)檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)。中文檢索詞：酮替芬，沙美特羅替卡松，復(fù)方甲氧那明，變應(yīng)性咳嗽。英文檢索詞：Ketotifen，Salmeterol/fluticasone propionate inhalation，Salmeterol and fluticas，Compound methoxyphenamine hydrochloride，Allergic cough。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文，如遇分歧則通過(guò)討論協(xié)商解決；由2名研究者采用自制資料提取表獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì)，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究人員采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具［6］進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧則將第3位研究人員加入并討論解決，內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源6項(xiàng)條目。以上條目均為“正確或充分”，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)；1項(xiàng)或以上條目為“不清楚或部分滿(mǎn)足”，有發(fā)生偏倚的中度可能性，文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)；1項(xiàng)或以上條目不正確或未使用，發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性較高，文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan 5.3.0進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI表示，計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示；各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，P＜0.10且I2＞50%表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P≥0.10且I2≤50%表明各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。繪制倒漏斗圖以評(píng)價(jià)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索5 795篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)2 322篇、英文文獻(xiàn)3 473篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入13篇文獻(xiàn)［7-19］，均為中文文獻(xiàn)，共包括1 207例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 3篇文獻(xiàn)［15，17，19］隨機(jī)分配方法為隨機(jī)數(shù)字表法，2篇文獻(xiàn)［13，16］為治療方案，1篇文獻(xiàn)［12］為隨機(jī)抽簽法，1篇文獻(xiàn)［14］為就診順序隨機(jī)分組；13篇文獻(xiàn)均不清楚分配方案隱藏及盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，均有選擇性報(bào)告研究結(jié)果，無(wú)其他偏倚來(lái)源；13篇文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)均為B級(jí)，見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 7篇文獻(xiàn)［7-9，11-12，17-18］報(bào)道了AC患者總有效率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.64，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=4.79，95%CI（2.85，8.06），P＜0.000 01，見(jiàn)圖 2〕。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the involved literatures

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality assessment of the involved literatures

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.3.2 治療后血清總 IgE 水平 5 篇文獻(xiàn)［8，11，14-15，17］報(bào)道了AC患者治療后血清總IgE水平，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.96，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后血清總IgE水平低于對(duì)照組〔SMD=-0.65，95%CI（-0.83，-0.46），P＜0.000 01，見(jiàn)圖 3〕。

2.3.3 治療后嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 5 篇文獻(xiàn)［8，11，14-15，17］報(bào)道了AC患者治療后嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.29，I2=19%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.73，95%CI（-0.92，-0.54），P＜0.000 01，見(jiàn)圖4〕。

2.3.4 咳嗽癥狀消失時(shí)間 6 篇文獻(xiàn)［12，14，16-19］報(bào)道了 AC患者治療后咳嗽癥狀消失時(shí)間，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.29，I2=19%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者咳嗽癥狀消失時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.95，95%CI（-1.13，-0.77），P＜0.000 01，見(jiàn)圖 5〕。

2.3.5 不良反應(yīng)

2.3.5.1 嗜睡發(fā)生率 12篇文獻(xiàn)［7-11，13-19］報(bào)道了AC患者治療期間嗜睡發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I2=0）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療期間嗜睡發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.30，95%CI（0.18，0.51），P＜0.000 01，見(jiàn)圖 6〕。

2.3.5.2 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 12篇文獻(xiàn)［7-11，13-19］報(bào)道了AC患者治療期間胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療期間胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.19，95%CI（0.08，0.44），P=0.000 1，見(jiàn)圖7〕。

2.3.5.3 聲嘶發(fā)生率 11篇文獻(xiàn)［7-8，10-11，13-19］報(bào)道了 AC 患者治療后聲嘶發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.97，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療期間聲嘶發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.51，95%CI（0.27，0.95），P=0.03，見(jiàn)圖 8〕。

圖2 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者總有效率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of overall response rate between control group and experiment group

圖3 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者治療后血清總IgE水平比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of post-treatment serum IgE level between control group and experiment group

圖4 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者治療后嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of post-treatment eosinophil count between control group and experiment group

圖5 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者咳嗽癥狀消失時(shí)間比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of disappearance time of cough symptom between control group and experiment group

圖6 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者治療期間嗜睡發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of incidence of drowsiness between control group and experiment group during treatment

圖7 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者治療期間胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of incidence of gastrointestinal reactions between control group and experiment group during treatment

圖8 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者治療期間聲嘶發(fā)生率比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of incidence of trachyphonia between control group and experiment group during treatment

2.3.5.4 胸悶發(fā)生率 4篇文獻(xiàn)［9-10，14，19］報(bào)道了 AC 患者治療期間胸悶發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者治療期間胸悶發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.25，95%CI（0.06，1.03），P=0.05，見(jiàn)圖 9〕。

2.4 發(fā)表偏倚 繪制報(bào)道總有效率及治療期間嗜睡、胃腸道反應(yīng)、聲嘶發(fā)生率文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖，結(jié)果顯示，報(bào)道治療期間嗜睡、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)分布相對(duì)均勻，散點(diǎn)基本對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小；報(bào)道總有效率及治療期間聲嘶發(fā)生率的文獻(xiàn)分布不均勻，散點(diǎn)基本不對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大（見(jiàn)圖10）。

圖9 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者治療期間胸悶發(fā)生率比較的森林圖Figure 9 Forest plot for comparison of incidence of chest tightness between control group and experiment group during treatment

3 結(jié)論

咳嗽是人體的正常防御機(jī)制，有利于清除氣道異物及分泌物。慢性咳嗽是呼吸內(nèi)科常見(jiàn)呼吸道疾病類(lèi)型。我國(guó)一項(xiàng)前瞻性多中心流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，慢性咳嗽病因前四位分別是咳嗽變異性哮喘（CVA）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）及AC［20］。近年來(lái)隨著環(huán)境污染加重，慢性咳嗽發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，AC發(fā)病率也隨之升高，約占慢性咳嗽的13.2%［21］。

既往研究表明，糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物治療AC的效果較好［2-3］。酮替芬是臨床常用的抗變態(tài)反應(yīng)藥物，其主要藥理作用如下［22］：（1）酮替芬具有組胺H1受體拮抗劑作用，抗組胺作用約是氯苯那敏的10倍，其因與組胺不可逆性結(jié)合而使作用更持久；（2）酮替芬是一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，可有效抑制過(guò)敏反應(yīng)遞質(zhì)釋放；（3）酮替芬對(duì)白三烯具有抑制作用。酮替芬經(jīng)口服用后可在胃腸道中迅速吸收，一般3～4 h達(dá)血漿濃度峰值，一部分經(jīng)肝臟代謝，一部分經(jīng)糞便、尿液及汗液排泄，其除抑制IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)外，還對(duì)由抗原抗體復(fù)合物所致的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)產(chǎn)生影響［23］。既往研究表明，酮替芬治療AC、變應(yīng)性鼻炎及支氣管哮喘等疾病的效果較好［24-25］。沙美特羅替卡松是一種支氣管擴(kuò)張劑和吸入性糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑，沙美特羅具有減輕癥狀等作用，丙酸氟替卡松主要具有改善肺功能并預(yù)防病情惡化等作用。酮替芬與沙美特羅替卡松具有協(xié)同作用，可增強(qiáng)抗炎效果及延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。

圖10 報(bào)道總有效率及治療期間嗜睡、胃腸道反應(yīng)、聲嘶發(fā)生率文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 10 Funnel plots for publication bias of literatures reported overall response rate，incidence of drowsiness，gastrointestinal reactions and trachyphonia during treatment

本Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率高于對(duì)照組，治療后血清總IgE水平低于對(duì)照組，治療后嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于對(duì)照組，咳嗽癥狀消失時(shí)間短于對(duì)照組，提示與單用復(fù)方甲氧那明相比，酮替芬聯(lián)合沙美特羅替卡松能更有效地提高AC患者治療效果，降低血清總IgE水平，減少嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，縮短患者咳嗽癥狀消失時(shí)間。本Meta分析結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組患者治療期間嗜睡、胃腸道反應(yīng)、聲嘶發(fā)生率均低于對(duì)照組，但兩組患者治療期間胸悶發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示與單用復(fù)方甲氧那明相比，酮替芬聯(lián)合沙美特羅替卡松能更有效地降低AC患者治療期間嗜睡、胃腸道反應(yīng)、聲嘶發(fā)生率，安全性較高。

基于現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)，與單用復(fù)方甲氧那明相比，酮替芬聯(lián)合沙美特羅替卡松能更有效地提高AC患者治療效果，降低血清總IgE水平，減少嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，縮短患者咳嗽癥狀消失時(shí)間，且安全性較高。但本Meta分析仍存在以下局限：（1）文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)均為B級(jí)，存在較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（2）納入的樣本量較小，可能影響研究結(jié)果；（3）無(wú)外文文獻(xiàn)。因此，本Meta分析結(jié)果及結(jié)論仍需開(kāi)展大樣本量、多中心聯(lián)合、高質(zhì)量RCT進(jìn)一步證實(shí)。