非酒精性脂肪性肝病患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的影響因素研究

史會(huì)連，田文君，劉麗娜，喬飛，郭海燕

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，已成為目前全球最常見的代謝性疾病之一。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，亞洲及西方國家NAFLD發(fā)病率為25%～45%［1］。近年隨著我國居民生活水平提高，NAFLD發(fā)病率呈逐年升高趨勢，已引起臨床關(guān)注。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）主要包括冠心病、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作及外周動(dòng)脈硬化性疾病等［2］。近期研究指出，NAFLD是動(dòng)脈粥樣硬化的潛在危險(xiǎn)因素，可能與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病有關(guān)［3］。ASSY等［4］研究表明，ASCVD是進(jìn)展型NAFLD的主要死亡原因之一，而NAFLD可增加ASCVD患病風(fēng)險(xiǎn)。但目前關(guān)于NAFLD患者ASCVD影響因素的研究報(bào)道較少，本研究旨在探討NAFLD患者ASCVD的影響因素，為有效防治NAFLD患者ASCVD提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2017年1月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診就診或住院的NAFLD患者405例，均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［5］中NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者中未合并ASCVD者269例（對照組）、合并ASCVD者136例（觀察組）。ASCVD包括急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、心絞痛、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作及外周動(dòng)脈硬化性疾病等［6］。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往發(fā)生急性心腦血管事件者；（2）伴有精神障礙或不配合本研究者；（3）近期服用影響血脂代謝的藥物如抗精神病藥物、皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑者；（4）有家族性高膽固醇血癥或其他類型遺傳代謝性疾病者。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 收集兩組患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、合并癥（包括糖尿病、高血壓）及吸煙情況。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者均于空腹8 h后抽取肘靜脈血3 ml，不抗凝，4 000 r/min離心10 min（離心半徑4.5 cm），分離上清，采用全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)，型號(hào)：CX5PRO）及其配套試劑檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、尿素氮、肌酐、尿酸、總膽固醇（total cholestero，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清鐵蛋白水平，所用儀器為德國西門子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀；采用膠體金法檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，所用儀器為FIA8000型免疫定量分析儀（南京普朗醫(yī)用設(shè)備有限公司生產(chǎn)），試劑盒購自北京貝爾生物工程股份有限公司，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；NAFLD患者ASCVD的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析，自變量選取采用向前法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者男性比例、年齡、BMI及血清ALP、GGT、尿素氮、肌酐、TC、LDL、鐵蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、吸煙率及血清ALT、AST、尿酸、TG、hs-CRP水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 多因素Logistic回歸分析 將ASCVD作為因變量，將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量（變量賦值見表2）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病、高血壓及血清ALT、尿酸、hs-CRP水平是NAFLD患者ASCVD的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

3 討論

NAFLD是肝功能異常的最常見原因之一。肥胖是NAFLD發(fā)病的主要原因之一，近年來隨著肥胖人口數(shù)量增多，全球范圍內(nèi)NAFLD發(fā)病率約為25%，已成為最常見的肝臟疾病之一［1］。既往研究表明，NAFLD和ASCVD發(fā)病密切相關(guān)［7-8］，但具體機(jī)制尚未完全清楚。目前研究認(rèn)為，NAFLD促進(jìn)ASCVD發(fā)生的機(jī)制可能包括以下3方面：（1）高血糖和高胰島素血癥為原發(fā)性NAFLD的始動(dòng)因素，其可使機(jī)體處于一種亞臨床應(yīng)激狀態(tài)，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生持續(xù)輕微的慢性炎性反應(yīng)，進(jìn)而引起ASCVD［9-10］；（2）NAFLD患者脂代謝紊亂以TG、LDL升高和高密度脂蛋白（HDL）降低為主，并伴隨氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）水平升高，脂代謝異常可促進(jìn)ASCVD發(fā)生［11］；（3）肥胖、高脂血癥和2型糖尿病等因素相互影響、相互促進(jìn)，且其伴隨的胰島素抵抗可引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過量沉積，進(jìn)而促進(jìn)ASCVD發(fā)生、發(fā)展。

表1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general information and laboratory examination results between the two groups

表2 變量賦值Table 2 Variable assignment

表3 NAFLD患者ASCVD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of ASCVD in patients with NAFLD

YOUNOSSI等［1］研究表明，NAFLD患者易同時(shí)合并其他代謝性疾病，如糖尿病、血脂異常、高血壓、高尿酸血癥等。本研究結(jié)果顯示，糖尿病、高血壓是NAFLD患者ASCVD的獨(dú)立影響因素，但其具體作用機(jī)制尚不清楚。ALT為肝功能的臨床標(biāo)志物，當(dāng)肝臟發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，ALT等轉(zhuǎn)氨酶水平升高。楊威等［12］研究表明，血清ALT水平升高會(huì)增加心血管事件（如心絞痛、心肌梗死）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。李慶祥等［13］研究表明，ALT是預(yù)測冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。林嘉隆等［14］通過對600例NAFLD患者隨訪2年發(fā)現(xiàn)，心臟事件發(fā)生率隨ALT水平升高而增加，ALT水平與不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清ALT是NAFLD患者ASCVD的獨(dú)立影響因素。尿酸作為嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，與ASCVD發(fā)生密切相關(guān)。目前研究證實(shí)，高尿酸血癥不僅是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還可增加心血管疾病發(fā)病率及病死率［15-16］。本研究結(jié)果顯示，尿酸是NAFLD患者ASCVD的獨(dú)立影響因素，分析尿酸與NAFLD患者發(fā)生ASCVD相關(guān)的機(jī)制可能如下：黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，其在催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)化成黃嘌呤及尿酸的過程中產(chǎn)生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），而ROS可使一氧化氮（NO）失活并導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［17］。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)注意監(jiān)測并控制NAFLD患者血清尿酸水平，以降低ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。眾所周知，炎性通路參與ASCVD的發(fā)生發(fā)展過程，而hs-CRP是臨床常用的炎性標(biāo)志物。VANJIAPPAN等［18］研究表明，hs-CRP和丙二醛（MDA）水平與NAFLD患者肝臟炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清hs-CRP水平是NAFLD患者ASCVD的獨(dú)立影響因素，與AJMAL等［10］研究結(jié)果相一致。

綜上所述，合并糖尿病、高血壓及血清ALT、尿酸、hs-CRP水平升高的NAFLD患者易發(fā)生ASCVD，應(yīng)引起臨床重視。但本研究為單中心研究，且病例來源于住院部或門診，代表性不足，研究結(jié)果結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：史會(huì)連、郭海燕進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析；田文君、喬飛進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；史會(huì)連進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫論文；劉麗娜負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；郭海燕對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。